Иммунитет

неспецифическим факторам защиты, так как нет никакого специального

реагирования и все они существуют вне зависимости от присутствия или

отсутствия возбудителя. Некоторое особое положение занимают фагоциты и

система комплемента. Это обусловлено тем, что, несмотря на неспецифичность

фагоцитоза, макрофаги участвуют в переработке антигена и в кооперации Т- и

В-лимфоцитов при иммуном ответе, то есть участвуют в специфических формах

реагирования на чужеродные субстанции. Аналогично выработка комплемента не

является специфической реакцией на антиген, но сама система комплемента

участвует в специфических реакциях антиген-антител.

5. Воспаление как механизм неспецифического иммунитета

Воспаление - реакция организма на чужеродные микроорганизмы и

продукты тканевого распада. Это основной механизм е с т е с т в е н н о г

о (врожденного, или неспецифического) иммунитета, равно как начальный и

заключительный этапы иммунитета п р и о б р е т е н н о г о. Как и

всякая защитная реакция, оно должно сочетать способность распознавать

чужеродную для организма частицу с действенным способом ее обезвреживания и

удаления из организма. Классический пример - воспаление, вызванное занозой,

прошедшей под кожу и загрязненной бактериями.

В норме стенки кровеносных сосудов непроницаемы для компонентов крови

- плазмы и форменных элементов (эритроцитов и лейкоцитов). Повышенная

проницаемость для плазмы крови -следствие изменения стенки сосудов,

образования "щелей" между плотно прилегающими друг к другу клетками

эндотелия. В районе занозы наблюдается торможение движения эритроцитов и

лейкоцитов (клеток белой крови), которые начинают как бы липнуть к стенкам

капилляров, образуя “пробки”. Два типа лейкоцитов - моноциты и нейтрофилы

- начинают активно “протискиваться” из крови в окружающую ткань между

клетками эндотелия в районе формирующегося воспаления.

Моноциты и нейтрофилы предназначены для фагоцитоза - поглощения и

разрушения посторонних частиц. Целенаправленное активное движение к очагу

воспаления носит название х е м о т а к с и с а. Придя к месту

воспаления, моноциты превращаются в макрофаги. Это клетки с тканевой

локализацией, активно фагоцитирующие, с “липкой” поверхностью, подвижные,

как бы ощупывающие все, что находится в ближайшем окружении. Нейтрофилы

также приходят в очаг воспаления, и их фагоцитирующая активность

возрастает. Фагоцитирующие клетки накапливаются, активно поглощают и

разрушают (внутриклеточно) бактерии и обломки клеток.

Активизация трех главных систем, участвующих в воспалении, определяет

состав и динамику “действующих лиц”. Они включают систему образования

кининов, систему комплемента и систему активированных фагоцитирующих

клеток.

6. Роль Т - лимфоцитов в иммунном ответе

Хотя иммунный ответ запускает макрофаг, только лимфоциты имеют

специальные рецепторы для распознавания чужеродных молекул “антигенов” и

обеспечивают иммунный ответ. Одновременно два сигнала активации идут с

поверхности Т-лимфоцитов к ядру: от антиген-распознающего рецептора и от

рецептора, связавшего ИЛ-1. Под действием этого двойного сигнала в геноме Т-

лимфоцитов активируются гены как самого ИЛ-2, так и гены рецепторов,

специфичных для ИЛ-2. После этого продукт Т-лимфоцитов ИЛ-2 начинает

воздействовать на клетки, в которых он и был синтезирован: в этих клетках

активируется процесс деления. В результате усиливаются функции всей

популяции Т-лимфоцитов, участвующих в специфическом иммунном ответе на

данный антиген (рис.8).

Характер иммунного ответа зависит от присутствия определенных

цитокинов в микроокружении Т-лимфоцитов в момент распознавания антигена и

активации. Если в этот момент в окружающей среде преобладает интерлейкин-4,

клетки Т-лимфоцитов превращаются в активированных Т-хелперов (помощников)

и начинают синтезировать тот же ИЛ-4, а также ИЛ-5,6,7,10. Эти интерлейкины

активируют через соответствующие рецепторы деление В-лимфоцитов, их

созревание в плазматические клетки, а также начинающийся синтез

специфических для данного антигена антител-иммуноглобулинов. Это объясняет,

почему в данном случае Т-лимфоциты выступают в роли Т-хелперов, то есть

помощников В-лимфоцитов в их основном деле - наработке запаса защитных

молекул - антител (см. рис. 8).

Нередко в момент контакта с антигеном в окружении Т-лимфоцитов

преобладает другой цитокин - гамма-интерферон. Молекулы интерферона принято

дополнительно обозначать буквами греческого алфавита (альфа, бета и гамма)

в зависимости от клеток - продуцентов (лейкоциты, фибробласты, лимфоциты).

Если гамма-интерферон превалирует, то активация идет по другому пути: Т-

лимфоциты начинают продуцировать еще большие количества гамма-интерферона,

а также молекулы фактора некроза опухолей (ФНО) и другие цитокины,

участвующие в клеточном иммунном ответе - в иммунном воспалении. В

последнем случае Т-лимфоциты выступают в качестве помощника макрофагов, так

как их продукт (гамма-интерферон) призван активировать функции макрофагов в

борьбе с микробами-паразитами. Название “интерферон” происходит от глагола

“интерферировать”, то есть вступать в противоречие, в борьбу. В данном

случае гамма - интерферон не сам борется с микробами, а повышает

антимикробную активность макрофагов. В клеточном иммунном ответе основную

роль играют активированные макрофаги и Т-лимфоциты. Среди Т-лимфоцитов

существует разновидность цитотоксических Т-клеток, которые называют еще Т-

киллеры за способность убивать другие клетки, в том числе клетки,

зараженные вирусами и другими микробами.

Но и этим не исчерпываются возможные функции Т-лимфоцитов. Они держат

весь иммунный ответ под контролем, не допуская чрезмерной активации

отдельных иммунокомпетентных клеток, которая чревата осложнениями.

Инструментами такого контроля служат цитокины, способные не только

активировать (усиливать), но и подавлять (ингибировать) функции других

клеток.

Между Т-лимфоцитами и макрофагами существует двухсторонняя связь.

Первые получают от макрофагов сигнал активации в виде молекулы интерлейкина-

1, для восприятия которого имеют на поверхности соответствующие рецепторы

(рис. 9). От рецепторов идет сигнал активации генов Т-лимфоцитов,

заведующих синтезом ИЛ-2 и гамма-интерферона. Рецепторы Т-лимфоцитов

распознают ИЛ-2. После того, как последний садится на рецептор, от него

поступает сигнал дальнейшей активации синтезов в клетках Т-лимфоцитов и

начала деления клетки. Что касается гамма-интерферона, то эти молекулы

направляются в виде ответного послания макрофагу, на поверхности которого

их ждут соответствующие рецепторы. Гамма-интерферон не зря называют

макрофаг-активирующим фактором. Связавшись со своим рецептором на внешней

поверхности клетки-макрофага, он посылает к ядру этой клетки сигналы

активации нескольких десятков генов, в том числе гена, ответственного за

синтез интерлейкина-1. В результате Т - лимфоциты получают от

активированного макрофага новую порцию активирующих их молекул ИЛ-1 (рис.

9).

Система образования кининов обнаруживает чужеродное тело по его

отрицательно заряженной поверхности. На ней адсорбируется так называемый

фактор Хагемана (ФХ) - один из начальных компонентов системы свертывания

крови. Этот белок присутствует в крови и имеет сродство к отрицательно

заряженным поверхностям. Поверхности же собственных клеток устроены так,

что они не адсорбируют ФХ и не индуцируют тем самым дальнейшую цепь

событий. Это самый простой и примитивный способ отличать “свое” от “не

своего”, используемый организмом в естественном иммунитете. Вторая

особенность системы образования кининов - ряд каскадных усилений начальной

реакции, резко повышающих эффект первичных взаимодействий.

Таким образом, “точечная” начальная реакция на чужеродной поверхности

порождает макроскопические, видимые простым глазом физиологические

изменения в формирующемся очаге воспаления.

7. Фагоцитоз

Громадная роль фагоцитоза не только во врожденном, но и в

приобретенном иммунитете становится все более очевидной благодаря работам

последнего десятилетия. Фагоцитоз начинается с накопления фагоцитов в

очаге воспаления. Главную роль в этом процессе играют моноциты и

нейтрофилы. Моноциты, придя в очаг воспаления, превращаются в макрофаги -

тканевые фагоцитирующие клетки. Фагоциты, взаимодействуя с бактериями,

активируются, их мембрана становится “липкой”, в цитоплазме накапливаются

гранулы, наполненные мощными протеазами. Возрастают поглощение кислорода и

генерация активных форм кислорода (кислородный взрыв), включая перекиси

водорода и гипохлорита, а также окись азота (рис. 11).

В дополнение к перечисленным признакам активации, макрофаги начинают

выделять в среду мощные медиаторы воспаления, среди которых особой

активностью отличаются фактор некроза опухолей (ФНО), гамма-интерферон (Int-

y) и интерлейкин-8 (ИЛ-8). Все они являются биологически активными

пептидами.

Какова же их роль в воспалении? Начнем с ФНО. Этот небольшой белок,

синтезируемый и секретируемый макрофагами (рис. 7), обладает множественной

активностью. Он активирует сами же макрофаги и нейтрофилы, а также

индуцирует синтез и появление на мембране клеток сосудистого эндотелия

особых белков, специфически взаимодействующих с клеточной поверхностью

моноцитов и нейтрофилов. Поверхность эндотелия благодаря этому становится

“липкой” для этих клеток.

ИЛ-8 вызывает появление в клетках эндотелия рецепторов, реагирующих с

моноцитами и нейтрофилами с высоким сродством, так что эти клетки

останавливаются в капиллярах в районе воспаления. Именно IL-8, наряду с

другими факторами воспаления, стимулирует моноциты и нейтрофилы к миграции

по его градиенту в очаг воспаления. Фагоциты имеют рецепторы к интерлекину-

8, которые “чувствуют” разницу в его концентрации и направляют свое

движение по оси максимального отличия (рис. 10).

Гамма-интерферон также “многоцелевой” медиатор воспаления. Одна из

главных его функций - аутоактивация макрофагов и активация нейтрофилов. В

этих клетках резко усиливается синтез протеаз, которые накапливаются в

специальных цитоплазматических органеллах - лизосомах. В них происходит

“кислородный взрыв” - продукция активных форм кислорода и окиси азота,

высокотоксичных для микроорганизмов. Поверхность фагоцитов становится

“липкой”, т.к. количество различных рецепторов на ней резко увеличивается,

как увеличивается и “ощупывающая” подвижность цитоплазмы этих клеток. Когда

такая клетка встречается с бактерией, то она "прилипает" к поверхности

фагоцита, обволакивается его псевдоподиями и оказывается внутри клетки (где

и разрушается протеазами).

Так заканчивается цикл “воспаление - фагоцитоз”. Мы видим, насколько

мощный и многогранный защитный механизм действует в этом случае. Однако его

слабость в его однообразии, как бы в монотонности механизма, срабатывающего

одинаково при встрече с различными врагами. Естественно, что многообразные

и многочисленные популяции микроорганизмов вырабатывают обходные пути для

проникновения в организм.

8. Гуморальный и клеточный иммунитет

В зависимости от функций лимфоцитов, специфический иммунитет принято

делить также на г у м о р а л ь н ы й и к л е т о ч н ы й. В-

лимфоциты в данном случае ответственны за гуморальный, а Т-лимфоциты - за

клеточный иммунитет (рис. 12). Гуморальный иммунитет назван так потому, что

его иммуноциты (В-клетки) вырабатывают антитела, способные отделяться от

клеточной поверхности. Продвигаясь по кровяному или лимфатическому руслу -

гумору (от. лат. humor - жидкость), антитела поражают чужеродные тела на

любой дистанции от лимфоцита. К л е т о ч н ы м иммунитет именуют потому,

что Т-лимфоциты (преимущественно Т-киллеры) вырабатывают рецепторы, жестко

фиксированные на клеточной мембране, и служат Т-киллерам эффективным

оружием для поражения чужеродных клеток при непосредственном контакте с

ними.

На периферии зрелые Т- и В-клетки располагаются в одних и тех же

лимфоидных органах - частично изолированно, частично в смеси. Но что

касается Т-лимфоцитов, то их пребывание в органах непродолжительно. “Вечные

странники” постоянно в движении. Срок их жизни (месяцы и годы) способствует

им в этом. Т-лимфоциты многократно покидают лимфоидные органы, попадая

сначала в лимфу, затем в кровь, а из крови снова возвращаются в органы. За

свою жизнь лимфоцит проходит поразительно большие расстояния - от 100 до 1

млн. км. Благодаря циркуляции лимфоциты удивительно быстро появляются в

“горячих точках”. Без такой способности лимфоцитов были бы невозможны

своевременное их развитие, взаимодействие и эффективное участие в и м м

у н н о м о т в е т е при вторжении чужеродных молекул и клеток.

Полноценное развитие г у м о р а л ь н о г о иммунного ответа

требует не двух, а по крайней мере трех типов клеток. Функция каждого

клеточного типа в антителопродукции строго предопределена. Макрофаги и

другие фагоцитирующие клетки поглощают, перерабатывают и экспрессируют

антиген в иммуногенной, доступной для Т- и В- лимфоцитов форме. Т-хелперы

после распознавания антигена начинают продукцию цитокинов, обеспечивающих

помощь В-клеткам. Эти последние клетки, получив специфический стимул от

антигена и неспецифический от Т-клеток, начинают продукцию антител (рис.

13).

При формировании к л е т о ч н о г о типа иммунного ответа также

необходима кооперация различных типов клеток.

9. Характерные черты специфического иммунитета

Рассмотрим реакцию с п е ц и ф и ч е с к г о иммунитета на двух

внешне совершенно непохожих моделях - выведении чужеродного белка и

отторжении чужеродной ткани.

Чужеродный белок не вызывает ни воспаления, ни фагоцитоза. Он

беспрепятственно минует первую линию защиты и непосредственно встречается

со второй. Организм отличает “свое” от “не своего”, это первая особенность

реакции специфического иммунитета. Так называемая иммунологическая память -

вторая характерная черта реакции специфического иммунитета. Память

специфична, запоминается контакт лишь с определенным белком. Специфичность

запоминания очень высока, и это третья особенность реакции приобретенного

иммунитета.

Иммунный ответ на чужеродную макромолекулу можно избирательно

подавить, если ввести ее в развивающийся организм внутриутробно или в

первые часы после рождения. Способность отличать введенный чужеродный белок

от собственного у такого животного утрачивается после рождения. Подавление

реакции строго специфично - оно распространяется только на белок, введенный

в процессе развития. Это явление носит название т о л е р а н т н о с т и

(терпимости). Оно составляет четвертую неотъемлемую особенность

элементарной реакции п р и о б р е т е н н о г о, или с п е ц и ф и ч е

с к о г о, иммунитета. Четыре признака реакции неразделимы, они всегда

вместе.

Приобретенный иммунитет широко используется для вакцинации. Введение

ослабленных или убитых микробов (или выделенных из них макромолекул)

вызывает иммунологическую реакцию. Вакцинация является основным способом

предупреждения таких страшных заболеваний как оспа, туберкулез,

полиомиелит, сибирская язва и многих других. Приобретенный иммунитет

составляет основное препятствие для пересадок органов (сердце, почки,

печень) и ткани (кожа) от одного человека к другому. Для преодоления этого

барьера несовместимости пользуются препаратами, подавляющими иммунную

систему.

10. Клеточные механизмы иммунитета

Как сказано, в организме предсуществуют антитела и РТК к любому

произвольно взятому антигену. Эти антитела и РТК присутствуют на

поверхности лимфоцитов, образуя там антигенраспознающие рецепторы.

Чрезвычайно важно, что один лимфоцит может синтезировать антитела (или РТК)

только одной специфичности, не отличающиеся друг от друга по структуре

активного центра. Это формулируется как принцип “один лимфоцит - одно и

антитело”.

Каким же образом антиген, попадая в организм, вызывает усиленный

синтез именно тех антител, которые специфично реагируют только с ними?

Ответ на этот вопрос дала теория селекции клонов австралийского

исследователя Ф.М. Бернета. Согласно этой теории, одна клетка синтезирует

лишь один тип антител, которые локализуются на ее поверхности. Репертуар

антител формируется до и независимо от встречи с антигеном. Роль антигена

заключатся лишь в том, чтобы найти клетку, несущую на своей мембране

антитело, реагирующее именно с ним, и активировать эту клетку.

Активированный лимфоцит вступает в деление и дифференцировку. В результате

из одной клетки возникает 500 - 1000 генетически идентичных клеток (клон).

Клон синтезирует один и тот же тип антител, способных специфически

распознавать антиген и соединяться с ним (рис. 16). В этом и заключается

суть иммунного ответа: селекции нужных клонов и их стимуляции к делению.

В основе образования лимфоцитов-киллеров тот же принцип: селекция

антигенов Т-лимфоцита, несущего на своей поверхности РТК нужной

специфичности, и стимуляция его деления и дифференцировки. В результате

образуется клон однотипных Т-киллеров. Они несут на своей поверхности

большое количество РТК. Последние взаимодействуют с антигеном, входящим в

состав чужеродной клетки, и способных убивают эти клетки.

Киллер ничего не может сделать с растворимым антигеном - ни

обезвредить его, ни удалить из организма. Но лимфоцит-киллер очень активно

убивает клетки, содержащие чужеродный антиген. Поэтому он проходит мимо

растворимого антигена, но не пропускает антиген, находящийся на поверхности

“чужой” клетки.

Детальное изучение реакции иммунитета показало, что для образования

клона клеток, продуцирующих антитела, или клона Т-киллеров необходимо

участие специальных лимфоцитов-помощников (Т-хэлперов). Сами по себе они не

способны ни вырабатывать антитела, ни убивать клетки-мишени. Но,

распознавая чужеродный антиген, они реагируют на него выработкой ростовых и

дифференцированных факторов. Данные факторы необходимы для размножения и

созревания антителообразующих и киллерных лимфоцитов. В этой связи

интересно вспомнить о вирусе СПИДа, вызывающем сильное поражение иммунной

системы. Вирус ВИЧ поражает именно Т-хэлперы, делая иммунную систему не

способной ни к выработке антител, ни к образованию Т-киллеров.

11. Эффекторные механизмы иммунитета

Как антитела или Т-киллеры удаляют из организма чужеродные вещества

или клетки? В случае киллеров РТК выполняют лишь функцию “наводчика” - они

распознают соответствующие мишени и прикрепляют к ним клетку-убийцу. Так

распознаются клетки, зараженные вирусом. Сам по себе РТК не опасен для

клетки-мишени, но “идущие за ним” Т-клетки представляют огромный

разрушительный потенциал. В случае антител мы встречаемся со сходной

ситуацией. Сами по себе антитела безвредны для клеток, несущих антиген, но

при встрече с антигенами, циркулирующими или входящими в состав клеточной

стенки микроорганизма, к антителам подключается с и с т е м а к о м п л

е м е н т а. Она резко усиливает действие антител. Комплемент сообщает

образующемуся комплексу антиген - антитело биологическую активность:

токсичность, сродство с фагоцитирующим клеткам и способность вызывать

воспаление.

Первый компонент этой системы (С3) распознает комплекс антиген -

антитело. Распознавание ведет к появлению у него ферментативной активности

к последующему компоненту. Последовательная активация всех компонентов

системы комплемента имеет ряд последствий. Во-первых, происходит каскадное

усиление реакции. При этом продуктов реакции образуется несравнимо больше,

чем исходных реагирующие веществ. Во-вторых, на поверхности бактерии

фиксируются компоненты (С9) комплемента, резко усиливающих фагоцитоз этих

Страницы: 1, 2, 3