Медицинская генетика

полом, или модифицируемого полом.

Контролируемая полом доминантность, по-видимому, лежит в основе

характера облысения. Изучение этой черты представляет существенные

трудности в связи с тем, что фенотип облысения различно проявляется.

Облысение может быть слабым или полным, лысина может локализоваться по-

разному, проявляться в раннем или пожилом возрасте, иногда облысение

связано с нарушением функции щитовидной железы или последствиями

инфекционных болезней. У большинства – наследственная этиология. Признак

может проявляться у обоих полов, но чаще и выраженнее проявляться у мужчин.

Основоположником изучения признаков, контролируемых полом, является

Бернштейн, который проанализировал наследование певческих голосов у

взрослых европейцев. Если вывод – шесть различных певческих голосов (бас,

баритон, тенор, сопрано, меццо-сопрано и альт) контролируются одной парой

аллелей. Более поздние исследования показали, что тип голоса контролируется

половой конституцией, начиная с периода полового созревания, находится под

влиянием половых гормонов.

§4.3. Предопределение пола у человека.

В прошлом веке индейцы племени Хавасупаи обладали удивительной

способностью влиять на пол своих будущих детей. Сходный эффект неслучайного

распределения полов известен у филиппинцев, индейцев Венесуэлы, аборигенов

Австралии. Они не испытывали влияния цивилизации и практически не

пользовались контрацепцией. Во Франции и Англии сразу после каждой из двух

мировых войн наблюдалось странное возрастание числа мальчиков из числа

новорожденных, отцы которых были солдатами. Отмечено, что профессия

родителей или их заболевания могут влиять на пол детей. Например, среди

детей водолазов, анестезиологов, пилотов и священников чаще встречаются

девочки. Как и у мужчин, больных лимфомой Ходжкинса. У женщин с гепатитом A

или шизофренией чаще рождаются дочери, чем сыновья. Существуют несколько

гипотез, объясняющих, как происходит предопределение пола у человека.

Гипотеза Мартина: среди сперматозоидов выделяют “зайцев” – У-

сперматозоиды и “черепах” – Х-сперматозоиды. У-сперматозоиды активнее, чем

Х-сперматозоиды, но быстрее погибают. Если яйцеклетка готова к

оплодотворению, то первыми ее оплодотворяют У-сперматозоиды, а если нет, то

вероятность оплодотворения Х-сперматозоидом возрастает т.к. У-сперматозоиды

быстро погибают. У молодоженов, часто занимающихся сексом, У-сперматозоиды

постоянно присутствуют в половых путях женщины и оплодотворяют яйцеклетку.

Спустя несколько лет ситуация меняется (когда секс становится

эпизодическим) и яйцеклетки оплодотворяются более долгоживущими Х-

сперматозоидами. Поэтому первые дети после свадьбы – обычно мальчики, а

более поздние – девочки. Аналогично в ситуациях в семьях вернувшихся с

фронта солдат.

Другая гипотеза была предложена Джеймсом (Лондонский университетский

колледж), утверждавшим, что закономерности распределения полов обусловлены

гормональными изменениями в организме родителей. Он считает, что повышение

уровня тестостерона и эстерогенов у обоих родителей увеличивает вероятность

рождения мальчиков, а возрастание уровня гонадотропина – девочек.

Предложения основаны на клинических наблюдениях: лечение бесплодия

гонадотропинами у женщин приводило к рождению дочерей, а у мужчин –

сыновей. Джеймс, как и Марти, считает, что при быстром оплодотворении чаще

рождаются мальчики, но связывает с соотношением половых гормонов в момент

зачатия. В первой половине менструального цикла до момента готовности

яйцеклетки к оплодотворению уровень тестостерона и эстрогенов высок, что

приводит к рождению мальчиков. Далее по циклу возрастает уровень

гонадотропинов, которые обуславливают зачатие девочек.

Доминирование в поведении и агрессивность связывают с высоким уровнем

тестостерона в крови. Предварительные данные говорят о положительной

зависимости между высоким социальным статусом женщины и рождением у нее

сыновей, хотя исследования по выявлению влияния уровня тестостерона на пол

будущего ребенка не приводилось.

Третья гипотеза выдвинута Триверсом и Виллардом (Гарвард). Они

предположили, что соотношение полов у млекопитающих объясняется адаптивными

механизмами (особенно у полигамных, проявляющих заботу о потомстве). Если

самка ослабленная, то пол, скорее всего, будет женским (будущая самка, даже

не очень сильная, сможет найти себе супруга). Если же у матери прекрасное

физическое здоровье, то, скорее всего, это будет самец (сильный самец

сможет иметь много детенышей, а слабый у полигамных видов часто не имеет

потомства). Гипотеза была подтверждена при изучении паукообразных обезьян.

В применении к человеческому обществу эта гипотеза позволяет найти

определенную взаимосвязь между социальным статусом человека и полом его

детей.

Мюллер (Германия) собрал данные о статистически достоверном

преобладании сыновей среди детей, рожденных в семьях с высоким социальным

статусом. Обратная тенденция наблюдается среди людей низкого социального

положения.

Лоррен и Столковский (Франция) предложили метод, с помощью которого

можно планировать пол будущего ребенка. Его суть в особом режиме питания,

при котором в течение 6 недель, предшествующих зачатию, необходимо отдавать

предпочтение некоторым пищевым продуктам. Им была обследована

экспериментальная группа женщин, из которых 87% родили ребенка

запланированного пола. Оказалось, что женщины, которые хотят иметь сыновей,

должны употреблять острые продукты с повышенным содержание солей (натрия и

калия). Женщины, желающие иметь дочерей, должны есть больше молочных

продуктов, богатых кальцием и магнием. Женщины обязаны придерживаться

установленного рациона. Те, кто уже имеет несколько дочерей, но хотят сына,

должны выдержать рацион в течение 3-4 месяцев. Пока не ясно, каким образом

рацион влияет на пол эмбриона.

Возможно, в будущем человечество сумеет влиять на баланс своего

потомства.

§5. Диагностика генетических болезней.

Аристотель в своей “Истории животных” упоминает о возможности

предсказать пол неродившегося плода с помощью таких критериев, как учет

стороны, на которой ощущается движение плода, или даже оценка общего

состояния матери. В действительности только в сравнительно недавнее время

были разработаны точечные методы для изучения плода человека in utero. В

середине 1950-х годов несколько лабораторий почти одновременно сообщили,

что пол плода может быть определен исследованием полового хроматина в

клетках амниотической жидкости. Около 10 лет спустя несколько групп

исследователей почти одновременно сообщили о том, что путем изучения клеток

амниотической жидкости можно не только определить пол плода, но и,

выращивая клетки в культуре, исследовать их хромосомы. Таким образом могут

быть оценены особенности хромосом плода. Позднее Надлер (1968) показал, что

культивируемые клетки амниотической жидкости могут быть также использованы

для дородовой диагностики некоторых биохимических нарушений. Эти публикации

проложили путь последующим исследованиям, в результате чего в последние 3-4

года в этой области достигнуты значительные успехи.

Методы, которые используются или могут быть полезны в дородовой

диагностике генетических болезней, можно разделить на те, при помощи

которых изучают непосредственно плод, и методы, по результатам которых плод

изучают косвенно, например, по изменениям в крови и моче матери:

§5.1. Методы дородовой диагностики

А. Прямые (плодные)

1. Рентгенография:

1) скелета

2) мягких тканей (амниография, фетография)

2. Сонография (исследование ультразвуком)

3. Электрокардиография

4. Фетоскопия

5. Биопсия

1) амниона

2) плаценты

3) плода

Б. Косвенные (материнские)

1. Кровь, например, лимфоциты плода.

2. Моча, например, экскреция эстриола.

Так, было установлено, что в материнском кровотоке имеется небольшое

количество лимфоцитов, содержащих ХУ половые хромосомы, если развивается

плод мужского пола. Какое значение имеют эти данные и могут ли они быть

использованы в дородовой диагностике, еще не известно. Изучение продуктов

обмена веществ в моче матери уже можно рассматривать с точки зрения их

ценности в дородовой диагностике.

Методы исследования непосредственно плода включают рентгенографию для

установления патологии скелета, амниографию, при которой контрастный

материал вводится в амниотическую полость и очерчивает плаценту и мягкие

ткани плода, и фетографию, когда используется контрастное вещество, имеющее

сходство с vernix caseosa, и поэтому очерчивающее мягкие ткани плода. Такие

методы, как сонография, с помощью которой можно также установить врожденные

нарушения, и элекардиография плода, которая может быть использована в

диагностике врожденной блокады сердца in utero, оказываются полезными

только в поздние сроки беременности. Фетоскопия – новый прием, который

позволяет производить раннее определение врожденных аномалий. Возможность

биопсии амниотических оболочек или плаценты находится еще на этапе

экспериментального изучения.

Наиболее широко исследуются амниотическая жидкость и содержащиеся в

ней клетки, получаемые путем амниоцентеза обычно через переднюю брюшную

стенку. Эта книга касается почти исключительно результатов подобных

исслндований, направленных на дородовую диагностику наследственных

болезней.

Создание методов молекулярной диагностики на уровне генных мутаций

было революционным прорывом в области обще и прикладной генетики.

Классической основой современных молекулярно-генетических методов стала

технология блот-гибридизации по (1975).

Основными методическими приемами, используемыми при молекулярной

диагностике, являются: получение (клонирование) зондов фрагментов ДНК с

точно установленными нуклеотидными последовательностями и меченых

радиоизотопами или флуоресцирующими соединениями; разрезание исследуемой

молекулы ДНК (больного) на фрагменты с помощью ферментов – рестриктаз;

электрофоретическое разделение полученных фрагментов в геле; гибридизация

исследуемых и разделенных в электрическом поле фрагментов и меченого ДНК-

зонда; перенос гибридных фрагментов из геля на целлюлозу (что достигается

путем “промокания” блоттинга) (to blot по - английски – промокать)

количественный анализ интенсивности зон гибридизации методом аутодиографии

или измерения флуоресценсии.

Так как количество доступной для анализа ДНК может быть очень велико

(например ДНК, выделенной из клеток амниотической жидкости или всего лишь

из одной клетки), выход был найден, благодаря разработке полимеразной

цепной реакции (polymerase chain rection или PCP), которая позволяет

получить множество – до 1000 копий единственной молекулы ДНК. Это позволяет

производить молекулярную диагностику на ДНК, полученной даже из

единственной клетки эмбриона или выделенной из сперматозоида.

При ДНК – диагностике наследственнных болезней используются различные

подходы, в зависимости от того, известен или неизвестен ген, с мутацией

которого связано заболевание, известен ли ее харакер. В тех ситуациях,

когда ген известен, установлена молекулярная природа мутации, возможна

прямая ее идентификация с помощью соответствующего зонда ил пробы *они

должны включать известную мутацию, чтобы произошла гибридизация зонда с

исследуемой ДНК).

При ДНК – диагностике неизвестных генных мутаций исследуется семейное

распределение рестикционных фрагментов или полиморфизм дляны рестикционных

фрагментов (ПДРФ). Такой полиморфизм является хорошим генетическим маркером

наследования болезни. Об этом говорилось выше.

При ДНК – диагностике болезней, при которых неизвестен ни ген, ни

первичный биохимический дефект, также исследуется полиморфизм длин

рестрикционных фрагментов и осуществляется анализ сцепления определенных

фрагментов ДНК с признаками болезни.

За последние годы на основе анализа сцепления удалось картировать

(т.е. установить локализации на хромосомах) гены многих заболеваний –

синдромов Марфана, Элерса – Данлоса, нейропатии Шарко – Мари и многие

другие. Созданы ДНК – диагностикумы для ряда аутосомно – рецессивных

(муковисцидоз, фенилкетонурия, талассемия) и аутосомно – доминантных

заболеваний (миотония Штейнерта, нейрофиброматоз Реклингхаузена и др.).

Стала возможной прентанальная диагностика и выявление гетерозиготного

носительства мутантных генов – ПМД Дюшенна, муковисцидоза, синдрома Леш –

Найена, поликистоза почек, ретинобластомы, хореи Гентингтона.

В то время как частота инфекционных заболеваний уменьшается и

улучшаются факторы внешней среды, возрастает относительная роль

генетических болезней как причины смертности и заболеваемости. Например,

Картер (1963) показал, что за последние 70 лет частота врожденных аномалий

как причина смертности новорожденных увеличилась приблизительно с 5 до 20%,

а Робертс, Чавес и Курт (1970) обнаружили, что среди причин гибели детей в

больнице свыше 40% были генетическими или частично генетическими. Общая

частота генетических болезней у новорожденных обычно около 3-5%. В

дополнение имеется много общих семейных болезней, таких, как шизофрения или

диабет, которые проявляются позднее в течение жизни.

При анализе генетического заболевания важно помнить не только о

разнообразии, о типах его наследования, но и о тяжести, возрасте, при

котором оно начинает проявляться, его продолжительности и отягощении для

индивидуума и общества. На основании этих данных составляют план

профилактических мероприятий. Тяжелая болезнь плода, сопровождающаяся

смертью при рождении, как, например анэнцефалин, влечет небольшую

отягощенность обществу или семье. С другой стороны, если пораженные

индивидуумы выживают и нуждаются в продолжительном уходе и лечении, как при

spina bifida, состояние характеризуется значительной отягощенностью для

окружающих таких больных людей и становится дорогостоящим для общества.

Если дефект может быть исправлен хирургически, как при трещине губы (с

наличием трещины или без нее), то расходы при этом невелики, но некоторые

косметические дефекты остаются у индивидуума на всю жизнь. При тяжелых

заболеваниях, выводящих из строя, таких, как мышечная дистрофия Дюшенна и

синдром Дауна, отягощенность для индивидуума и семьи, расходы невелики,

если ребенок остается дома, и значительны, если он помещается в лечеюное

учереждение. Аналогично сказанному тяжесть поздно проявляющихся болезней

таких, как хорея Гентингтона и шизофрения, вызывающих значительные

отягощения для пораженных индивидуумов, одинакова для их семей и общества.

§5.2. Степень риска

Основной статистический показатель в дородовой диагностике – степень

риска поражения плода. Этот показатель может определить, есть ли

медицинские показания для дородовой диагностики и приемлема ли она для

родителей. Во многих случаях степень риска может быть легко получена на

основе только знаний типа наследования данного состояния. Однако же для

простых менделирующих состояний степени риска могут быть не всегда точно

установлены. Для оценки риска неменделирующих состояний может быть

использован эмпирический подход, но имеются новые способы для сочетания

эмпирического подхода и анализа родословной, чтобы измерить степень

специфического риска для каждой обследуемой мемьи.

§5.3. Аутосомные нарушения

Традиционно установленная степень риска в 25 и 50% обычно относится

соответственно у рецессивным и доминантным состояниям. Однако могут быть

отклонения из-за наличия генетической гетерогенности, неполной

пенетрантности, фенокопий, начала болезни в различном возрасте, случаев

мутаций и скрещиваний пораденных родителей. Общая проблема, которая

возникает в анализе поздно проявляющихся доминантных состояний, состоит в

том, что неизвестно, нормален ли индивидуум, имеющий пораженного родителя,

или болезнь у него еще проявится. Возможность быть носителем можно

установить по графику, на котором показано, как распределяется в популяции

возраст, характерный для начала болезни.

§5.4. Нарушения, сцепленные с Х-хромосомой.

Если мать знает, что является носителем нарушения, сцепленного с Х-

хромосомой, риск появления пораженного сына, конечно, 25%. Однако, если

статус матери сомнителен, предсказать степень ее риска может быть очень

сложно. Сведения из родословной (включая данные о нормальных мужчинах) и о

каких-либо носителях, обнаруженных среди женщин-родственниц, могут

позволить более точно измерить степень риска. Мерфи (1969) показал, как

методы Беезина могут быть использованы для вычисления степени риска, в 1970

году он формализовал методы в вычислительную систему ENSU (Equivalent

Normal Son Unit – эквивалентный показатель нормального сына). Могут быть

также использованы сведения о биохимических исследованиях матери–носителя и

других женщин-родственниц, а формулы и графики полезны для вычисления

степени риска летальных состояний, сцепленных с Х-хромосомой.

Очевидно, что дородовая диагностика имеет значительные возможности в

предупреждении генетического заболевания как в отдельных семьях, так и в

популяции в целом. В настоящее время ее использование ограничено, а ее

влияние небольшое, но так как исследования углубляются, и создаются новые

методики для дородовой диагностики большого количества генетических

болезней, она может быть использована шире, и ее влияние на генетические

болезни может увеличиться.

Важно, что клиницисты установили природу и степень любых рисков,

вызванных различными методами и способами дородовой диагностики, так что

теперь можно определить только воздействие этой процедуры на здоровье.

Регистр амниоцентеза уже создан.

В общем дородовая диагностика, вероятно, оказывает целебное

(евгеническое) воздействие на генофонд. Только, если имеется полная

репродуктивная компенсация при потере пораженных плодов, и если больные

индивидуумы не будут давать потомство, будет оказано вредное

(дисгеническое) воздействие на популяцию, но даже тогда оно будет

небольшим, могущим измениться.

Чтобы внедрить дородовую диагностику в практику, должны быть

разработаны методы для установления степени риска либо в отдельных семьях,

либо путем скринирования всех родителей. Это изменит назначение медицинской

генетики от генетики, консультирующей ретроспективно, к службе

генетического предупреждения на перспективной основе. Может возникнуть

новое отношение к ответственности родителей к воспроизводству потомства,

которое вместе с одобрением планирования семьи обеспечит насколько это

возможно благополучие их детей и генетическое, и со стороны внешней среды.

Полезно заметить, что дальнейшая либерализация законодательства,

позволяющая осущетсвлять легкую гибель больным новорожденным, сделает

дородовую диагностику в основном ненужной. Однако это маловероятно в

ближайшее время, так что дородовая диагностика должна остаться полезным

методом по предупреждению генетических заболеваний.

§6. Генетические болезни.

Середина и вторая половина XX столетия ознаменовались значительным

уменьшением частоты и даже полной ликвидацией ряда инфекционных

заболеваний, снижением младенческой смертности, увеличением средней

продолжительности жизни. В развитых странах мира центр внимания служб

здравоохранения был перемещен на борьбу с хронической патологией человека,

болезнями сердечно-сосудистой системы, онкологическими заболеваниями.

Стало очевидным, что прогресс в области медицинской науки и практики

тесно связан с развитием общей и медицинской генетики, биотехнологии.

Потрясающие достижения генетики позволили выйти на молекулярный уровень

познания генетических структур организма, и наследования, вскрыть сущность

многих серьезных болезней человека, вплотную подойти к генной терапии.

Получила развитие клиническая генетика – одно из важнейших

направлений современной медицины, приобретающих реальное профилактическое

значение. Выяснилось, что множество хронических болезней человека есть

проявление генетического груза, риск их развития может быть предсказан

задолго до рождения ребенка на свет, и уже появились практические

возможности снизить давление этого груза.

Генетический груз включает, с одной стороны, патологические генные

мутации, наследуемые от родителей и прародителей, и называемые

серегационным грузом, если в виде болезни проявляются рецессивные или

нелетальные доминантные мутации генов (от латинского segregatio –

выщепление).

С другой стороны, определенную часть этого груза составляют новые,

вновь возникшие генные мутации (в результате мутагенных влияний внешней

среды). Они не прослеживаются в восходящих поколениях и составляют так

называемый мутационный генетический груз.

Согласно данным Н.П.Дубинина, частота спонтанных генных мутаций

Страницы: 1, 2, 3, 4