Наследственные болезни

нарушение скелета, черепно-лицевые дисморфии, девиация коленных суставов,

укорочение костей, бочкообразная грудная клетка, характерен избыток кожи на

шее, низкая линия волос, многочисленны кожные складки, лимфатический отек

стоп, голеней, кистей рук и предплечий.

В подростковом возрасте характерны: отставания в росте, слабое развитие

вторичных половых признаков, аменорея, костные аномалии.

Интеллект больных не отличается от нормального.

ПОЛНЫЕ ТРИСОМИИ АУТОСОМ.

Результаты анализа частоты встречаемости у человека полных трисрмий и

моносомий по аутосомам объясняют положения о неравном генетическом эффекте

избытка и недостатка хромосомного материала и о большом различии между

индивидуальными аутосомами по патологическому морфогенетическому эффекту.

Полная моносомия по аутосоме у живорождённых – исключительно редкое

явление, недосказанное окончательно даже для наименее генетически ценной

хромосомы, которой можно было бы считать аутосому 21. Полные моносомии

нежизнеспособны уже на стадии гамет и зиготы по всем аутосомам, поскольку

даже среди спонтанных абортов такие находки единичны и относятся к немногим

аутосомам.

Трисомии среди спонтанных абортов встречаются по всем аутосомам, исключая

хромосому 1, с различной частотой. В постнатальном периоде с сохранением

жизни в течение непродолжительного времени совместимы полные трисомии по

немногим аутосомам: 8, 9, 13, 18, 21, 22, причем по аутосомам 8 и 9 часты

случаи с наличием скопированных нормальных клеток, что уменьшает летальный

эффект, вызванный дисбалансом генетического материала. Цитогенетические

механизмы возникновения полных трисомий сводятся для всех аутосом главным

образом к не расхождению пары гомологичных хромосом в мейозе у

родителей. В небольшой части случаев наблюдается

расхождение при делении зиготы. Для трисомии акроцентрических

- 12 -

хромосом 13, 21, 22 имеет значение передача дополнительной

хромосомы в транслокациях робертсоновского типа. Совсем редка передача

полной аутосомы в транслокации с другими хромосомами.

Трисомия 8. Хромосома 8 относится к числу тех немногих аутосом, трисомное

состояние которых наблюдается у живорождённых младенцев. Количество

новорождённых составляет 1:50000.Имеет место значительный полиморфизм

клинической картины. Отмечается сравнительно неглубокая умственная

отсталость, физическое недоразвитие, пороки умственного развития

встречаются с частотой от 80% и более физические пороки до 20% (в основном

лицевые дисморфии). При выраженном полиморфизме клинической картины более

типичными проявлениями являются: удлинённость конечностей, скелетные

аномалии, аплазия мышц конечностей, нарушение речи. Такие больные

относительно жизнеспособны. В половозрелом возрасте могут иметь потомство.

Трисомия 9. Частота обнаружения трисомии 9 среди спонтанных абортов равна

1:1000 беременностей. Практически все зачатия кончаются внутриутробной

гибелью носителя лишней

хромосомы 9. Для больных характерно: выраженное физическое внутриутробное

недоразвитие, ряд черепно-лицевых пороков (расщелина нёба, микрофтальмия),

аномалия костей и суставов, порок сердца, пороки крупных сосудов, патология

почек, выделительной системы, половых органов. Зафиксировано всего 5

живорождений. Продолжительность жизни не превышает трёх месяцев и двух

недель.

Трисомия 21 (болезнь Дауна). Синдром Дауна характеризуется уменьшенным

размером черепа, плоским затылком, косым расположением глаз, отсталостью в

росте, несоответствием размеров туловища с размером конечностей,

недоразвитием половых признаков, не проявлением вторичных половых

признаков, значительной задержкой умственного развития. Синдромом Дауна

поражаются оба пола в одинаковой степени, на 800 новорождённых приходится 1

с болезнью Дауна. Возникновение заболевания приходится на 8-10 неделю

внутриутробного заболевания. При исследовании детей с синдромом Дауна

обнаружили в клетках 47 хромосом. Наличие

- 13 -

клеток с 47 хромосомами было установлено у всех 20 обследованных детей,

независимо от половых различий. Лишняя хромосома, вызывающая болезнь Дауна,

появляется вследствие нерасхождения соответствующей пары хромосом в мейозе.

В некоторых случаях при рождении детей с болезнью Дауна у матерей найдено

46 хромосом вместо 47 типичных для этого заболевания. Одна из аутосом в

этих случаях оказывается изменённой (удлинённой). Наблюдения за близнецами

подтверждают сугубо наследственный характер этого заболевания. Изучено

более 120 случаев этого деффекта у новорождённых близнецов. Конкордатность

однояйцевых близнецов составляет около 88,89%, а двуяйцевых – 6,67%, что

достоверно доказывает большую роль наследственности в этой болезни.

В 1960 году наблюдались 3 случая болезни Дауна у близнецов –

2 случая у двуяйцевых в возрасте от трёх лет и 1 – у однояйцевых в возрасте

одного года.

ГЕННЫЕ БОЛЕЗНИ.

ТИПЫ НАСЛЕДОВАНИЯ ГЕННЫХ

БОЛЕЗНЕЙ.

Диагностика каждого наследственного заболевания всегда начинается с

клинического анализа, далее проводится генеалогический анализ и за тем

устанавливается тип наследования как заключительный этап клинико-

генетического обследования больного и ого семьи. В зависимости от того, где

локализован патологический ген – в аутосоме или половой хромосоме – и

каковы его взаимоотношения с нормальным аллелям, то есть, является ли

мутация доминантной (нормальный ген подавляется патологическим) или

рецессивной (патологический ген подавляется нормальным), различают

следующие основные типы наследования: аутосомно-доминантный, аутосомно-

рецессивный и сцепленный с полом (Х-сцепленное наследование). Тип

наследования устанавливается путём анализа родословной. При

составлении

- 14 -

последней учитывают распространение в семье изучаемого заболевания и

родственные отношения между носителями патологических генов. Построение и

анализ родословной составляют предмет клинико-генеалогического

исследования.

Аутосомно-доминантный тип наследования.

Фенотипически при этом типе наследования патологическое состояние

обнаруживается у гетерозигот. Генетическая характеристика болезней,

наследующихся по этому типу, представлена наиболее полно на примере таких

патологических состояний, которые не наносят серьёзного ущерба здоровью

индивида и не влияют на его способность иметь потомство. Родословные таких

лиц особенно широко описаны в прошлом, когда в семьях было по многу детей,

дают возможность отметить несколько характерных черт ауотсомно-доминантных

форм наследственной патологии.

1.Патологический признак встречается в каждом поколении родословной и

проявляется у гетерозиготных носителей гена. Если сибсов в данном поколении

много, соотношение больных и здоровых сибсов приближается к 1:1.

2.Полная пенетрантность патологических проявлений наблюдается далеко не

всегда. Чаще всего она ниже 100%, в том или ином поколении могут

встретиться индивиды без выраженных признаков болезни, но являющихся

гетерозиготами, о чём свидетельствует появление болезни у части их детей.

3.Для доминантно наследуемых состояний характерна различная выраженность

клинических проявлений не только между разными семьями, но и внутри каждой

семьи. Например, при множественном нейрофиброматозе у одних членов семьи

нейрофибромы распространены генерализванно, а у других – имеются лишь

отдельные кожные поражения.

4.Клинические проявления некоторых доминантных болезней могут развиваться

спустя ряд лет после рождения, и по сроку появления имеется также большая

вариабельность между членами разных семей и даже в одной семье.

Традиционным примером этому служит хорея Гентингтона. При анализе больших

выборок больных возрастное проявление первых её симптомов описывается

нормальным распределением с наибольшей проявляемостью в возрасте 41-45

лет. У редко встречающихся гомозиготных особей

- 15 -

по доминантному признаку все проявления болезни бывают более тяжелыми.

Объяснение этому простое: в случаях болезней с расшифрованным биохимическим

эффектом у гомозигот патологический дефект касается всего продукта, у

гетерозигот 50% его составляет нормальный белок. При значительной тяжести

поражения, особенно если снижается способность индивида оставить потомство,

родословная не является типичной, часто в таких случаях врач имеет дело с

заново возникшей мутацией.

Аутосомно-рецессивный тип наследования.

Фенотипически при этом типе передачи патологического состояния

гетерозиготы не отличаются от носителей обоих нормальных аллелей. Для

клинического проявления болезни патологический ген должен быть в

гомозиготном состоянии. Гомозиготы образуются в нескольких типах потомства.

1.Потомство, оба родителя которого гетерозиготы, встречается чаще всего.

Сегрегация потомства следует менделеевскому соотношению 1:2:1, то есть риск

рождения больного ребёнка в таком браке 25%. В современных малодетных

семьях установление затруднено. Правильному анализу способствует:

а) указание на кровное родство родителей;

б) биохимическое обследование, помогающее выявить носительство родителями

патологического гена по биохимическому дефекту при болезни с выясненным

первичным дефектом.

Это обстоятельство важно, поскольку рецессивные болезни в основном являются

энзимопатиями, многие из них – с известным биохимическим эффектом.

2.Потомство, когда оба родителя гомозиготы. Такие случаи редки.

Теоретически все сибсы должны быть больными. Однако описаны семьи,

например, альбиносов, когда у родителей все дети были здоровыми. Такие

случаи свидетельствуют о том, что родители несут мутации в разных участках

гена. По своей генетической сущности эти случаи следует квалифицировать как

двойные гетерозиготы, хотя мутации и относятся к одному гену; это одно из

проявлений генетической гетерозиготности болезни.

3.Потомство гетерозигот с гомозиготами, которые возможно вследствие

кровнородственных браков. Менделеевское расщепление больных и

здоровых сибсов будет 1:1. Такое

- 16 -

сегрегационное отношение анологично тому, что имеется при аутосомно-

доминантном типе наследования, поэтому его иногда называют

псевдодоминантным.

Х-сцепленное наследование.

Родословные с наследственной передачей патологических признаков, как и

ранее разобранных нормальных признаков, если определяющие их гены

локализованы в Х-хромосоме, имеют свои особенности, которые зависят от

того, является ли признак рецессивным или доминантным.

При Х-сцепленном рецессивном типе наследования, который характерен для

таких сравнитнльно распространённых болезней, как гемофилия и некоторые

типы мышечной дистрофии, гетерозиготы фенотипически будут здоровыми. Ими

являются женщины, так как в норме лишь они несут две Х-хромосомы. У женщины

болезнь развивается лишь в том случае, если мутацию несут обе Х-хромосомы,

возможно проявление такой мутации при кариотипе 45Х. Такие случаи

исключительно редки, так как браки между гетерозиготной женщиной и больным

мужчиной. В основном эти формы патологий встречаются среди мужчин, у

которых патологический ген проявляет своё действие в гомозиготном

состоянии. На практике источником обычного потомства являются браки

гетерозиготных женщин и здоровых мужчин. В таком браке сегрегационные

характиристики сибсов будут следующие:

1) больными будут только сыновья. Статическое соотношение здоровых и

больных мужчин составляет 1:1.

2) Все гетерозиготные дочери будут носительницами аномального гена, их

соотношение с дочерями без аномального гена будет составлять 1:1.

Х-сцепленный доминантный тип наследования.

Присущ немногим формам патологии, например, витамин

D-рахиту. Фенотипическое проявление заболевания будут иметь как гомозиготы,

так и гетерозиготы. Генетически возможны разные браки, но информативными

являются те, в которых больным будет отец. В браке со здоровой женщиной

наблюдаются следующие особенности наследования патологий:

1) все сыновья и их дети будут здоровыми, так как от отца им может быть

передана только Y-хромосома;

- 17 -

2) все дочери будут гетерозиготами, причем фенотипически больными.

Этими двумя особенностями данный тип отличается от аутосомно-доминантного

типа, при котором соотношение больных и здоровых сибсов составляет 1:1 и

одинаково для детей неотличимы от таковых при аутосомно-доминантном топе

наследования (1:1),и половых различий также не должно быть. Отмечается

более сильное проявление заболевания у мужчин, поскольку у них отсутствует

компенсирующее действие нормального аллея. В литературе описаны родословные

при некоторых болезнях с этим типом передачи, у которых нет сибсов мужского

пола, поскольку сильная степень поражения вызывает их внутриутробную

гибель. Такая родословная выглядит своеобразно: в потомстве только женщины,

около половины их больны, в анамнезе могут значиться спонтанные аборты и

мёртворождения плодов мужского пола.

Перечисленные типы наследования предусматривают главным образом

моногенные заболевания (определяемые мутацией одного гена). Однако

патологическое состояние может зависеть от двух и более мутантных генов.

Ряд патологических генов обладает сниженной пенетрантностью. При этом

присутствие их в геноме, даже в гомозиготном состоянии, необходимо, но

недостаточно для развития болезни. Таким образом, не все типы наследования

болезней человека укладываются в три перечисленные выше схемы.

МЕТОДЫ ОПРЕДЕЛЕНИЯ

ПЕРВИЧНОГО БИОХИМИЧЕСКОГО

ДЕФЕКТА.

При рассмотрении истории открытия моногенных нозологических форм хорошо

видно, что самый продолжительный, примерно до середины 50-х годов, её

период связан с выделением таких форм на основе клинико-генеалогического

обследования семей. Этот период тем не менее не является очень

результативным. Например, выделенные в настоящее время 18 генетических форм

наследственных мукополисахаридозов, обусловленные мутациями

- 18 -

11-12 разных генов, клинически формируют всего два несильно различающихся

фенотипа, и на основании клинической картины и типа наследования были

открыты только две нозологические единицы – синдром Гурлер и синдром

Хантера. Такое же положение сложилось с другими классами наследственных

дефектов обмена веществ. Обнаружение и описание наследственных болезней

не следует считать законченным. В настоящее время известно около двух тысяч

менделирующих патологических состояний. Теоретически, исходя из общего

количества структурных генов порядка 50-100 тысяч, можно было бы считать,

что большая часть патологических мутантных аллелей ещё не открыто. Даже

если признать, что многие такие мутации летальны, а другие, наоборот, не

затрагивают серьёзных функций и проходят клинически нераспознанными, то и

тогда следует ожидать продолжение открытия всё новых форм наследственной

патологии. Но можно с уверенностью сказать, что наиболее распространённые и

дающие чёткую клиническую картину болезни уже описаны. Вновь открываемые

формы явлвются следствием редких мутаций. Кроме того, с генетической точки

зрения, приведут мутации того же гена, но затрагивающие новые его структуры

или являющиеся иными по своей молекулярной природе (например, мутации в

регуляторной, а не структурной части гена). Вот почему открытие новых

мутантных аллелей, дробление известных болезней на генетически

различающиеся формы неотделимы от подключения к традиционному клинико-

генетическому анализу новых генетических подходов, которые позволяют

выходить на более дискретные и приближающиеся к элементарным признаки.

Первое место при этом занимают биохимические методы. Впервые

биохимический подход был применён и оказался весьма плодотворным в начале

нашего века при клинико-генетическом изучении алькаптунурии. Именно в

результате этого исследования для одной из наследственных болезней был

найден биохимический менделирующий признак, в форме избыточного выделения с

мочой гомогентизиновой кислоты и высказано предположение, что существуют

сходные врождённые болезни обмена веществ со своим специфическим

боихимическим дефектом. В настоящее время в биохимической

генетике описано более 300

- 19 -

наследственных болезней обмена веществ с изученой аномалией. В клинической

практике для биохимической диагностики известных болезней обмена веществ

применяют систему качественных и полуколичественных тестов, с помощью

которых удаётся уловить нарушенное содержание продуктов обмена (например,

избыточное выделение с мочой фенилпировиноградной кислоты при

фенилкетонурии или гомоцистина при гомоцистинурии).Применение различных

видов электрофореза и хромотографии раздельно и в комбинации, а также

других методов позволяет установить, какое метаболическое звено нарушено.

Для выяснения того, какой фермент или иной белок вовлечен в метаболический

эффект и в чём состоит изменение белка, используют, как правило, не только

биологические жидкости, но и клетки больного, применяют сложные методы

определения содержания фермента, его каталитической активности и

молекулярной структуры.

К биохимическим методам примыкают имеющие самостоятельное значение для

расшифровки природы мутаций непосредственно в ДНК молекулярно-гентические

методы. Традиционно их применение возможно после выявления дефекта в

соответствующем генном продукте, однако пока оно реально для немногих

случаев патологии, например, для мутаций глобиновых генов.

Плодотворность биохимических методов исследования в значительной мере

бусловлено тем, что биохимический анализ биологических жидкостей дополнен

анализом клеток организма. Генетический биохимический анализ на клетках

оказался решающим в переходе к биохимической диагностике с анализом

метаболитов на исследование непосредственно ферментов и структурных белков,

в частности клеточных рецепторов.

Это привело к открытию первичных дефектов белковых молекул и многих

наследственных болезней. Близки биохимическим методам по своим возможностям

иммунологические методы. На методах оценки уровня сывороточных

иммуноглобулинов разных классов, а также состояния клеточного иммунитета

основана диагностика и углублённое изучение генетических форм различных

наследственных иммундефицитных состояний. Видное место в арсенале этих

методов занимают классические серологические

- 20 -

реакции с эритроцитами или лейкоцитами для определения состояния

поверхностных антигенов. В последние годы всё более широкое применение

получают радиоиммунохимические методы определения дефекта гормонов и

некоторых других биологически активных веществ.

Все указанные методы применяются для выявления биохимических дефектов и

молекулярной природы мутаций с популяционно-географическим подходом.

Значение этого подхода состоит в том, что редкие дефекты и мутации могут

возникать преимущественно в каких-то определённых географических регионах в

связи со специфическими условиями окружаюшей человека среды. Достатачно

вспомнить о преимущественном распространении разных геноглобинопатий,

особенно в зонах распространения малярии. Изолированные популяции с большим

количеством кровных браков нередко служили источником открытия новых

Страницы: 1, 2, 3