Прионные болезни человека

включая куру, БКЯ (спорадическую, наследственную, ятрогенную формы и новый

вариант), СГШШ и ФСИ. Помимо морфологических исследований с использованием

классических нейрогистологических методик, эти работы включают в себя и

данные иммуноцитохимического исследования, направленные на выявление

отложений патологической изоформы прионного белка (PrPSc) в гистологических

срезах из различных областей мозга. Без преувеличения можно сказать, что

именно эти методы, направленные на идентификацию отложений PrPSc в ткани

мозга, "революционизировали" прижизненную или посмертную диагностику

прионных заболеваний, позволяя поставить уверенно достоверный диагноз в

ранних стадиях заболевания, в том числе и до развития в мозге характерных

морфологических изменений. В последние годы под эгидой ВОЗ разработаны

критерии морфологической диагностики этих заболеваний. Учитывая особую

эпидемиологическую значимость и связь заболевания со спонгиоформной

энцефалопатией крупного рогатого скота, основной акцент сделан на

разработку критериев морфологической диагностики нового варианта БКЯ.

При морфологическом исследовании мозга больных, погибших от различных

прионных болезней, выявлены черты их сходства и различия. Макроскопически

выявляется снижение объема и массы головного мозга и уменьшение толщины

(атрофия) его коры. Степень выраженности этих изменений тесно связана с

продолжительностью жизни больных, однако может и не выявляться каких-либо

макроскопических изменений мозга. Хотя атрофия коры мозга является

характерной находкой во многих случаях БКЯ, выраженность ее широко

варьирует в пределах различных областей коры, в разных случаях. Характер

корковой атрофии может быть связан с клиническими проявлениями заболевания.

Так, в случаях корковой слепоты выявляется выраженная атрофия коры

затылочных долей мозга.

Изредка масса мозга при БКЯ значительно уменьшена (менее чем 1000 г),

атрофия коры в таких случаях обычно сопровождается атрофией базальных ядер,

таламуса и гипоталамуса. Избирательная атрофия таламуса характерна для ФСИ

и может быть выявлена при макроскопическом исследовании мозга. Эти

макроскопические изменения неспецифичны и могут наблюдаться при широком

круге других нейродегенеративных заболеваний, включая болезнь Альцгеймера,

Пика, хорею Гентингтона и мультисистемную атрофию. Атрофия мозжечка может

быть макроскопически ярко выражена при некоторых прионных заболеваниях

человека, особенно при куру и СГШШ, a также при ятрогенной БКЯ, развившейся

у больных, которым проводилось лечение человеческим гормоном роста. В этих

случаях атрофия коры большого мозга может отсутствовать. Дифференциальная

диагностика должна проводиться в первую очередь с различными формами

спиноцеребеллярной дегенерации.

Для прионных болезней человека характерны следующие общие

гистологические изменения: спонгиоформная дегенерация серого вещества

головного мозга, атрофия и гибель нервных клеток, астроцитарный глиоз,

амилоидные бляшки, содержащие PrPSc. При различных формах прионных

заболеваний эти изменения непостоянно присутствуют во всех отделах ЦНС и

широко варьируют от случая к случаю и в пределах ЦНС в отдельных случаях.

Так, при БКЯ указанные изменения регистрируются в коре большого мозга,

базальных ядрах, таламусе, молекулярном слое коры мозжечка и верхней части

ствола мозга, причем амилоидные бляшки в спорадических случаях

обнаруживаются в 5 ( 10% случаев.

Все авторы подчеркивают, что существует широкий спектр морфологических

изменений ЦНС (спонгиоз, гибель нейронов, астроцитоз и амилоидные бляшки)

при прионных заболеваниях как в отношении их распространенности и тяжести,

так и в отношении выявления и локализации в мозге. Оказалось, что при

некоторых прионных заболеваниях, в частности при ФСИ, отсутствует такой

кардинальный морфологический признак прионных заболеваний, как

спонгиоформная дегенерация серого вещества, а недавно появились сообщения о

наследственных прионных заболеваниях (так называемые атипичные прионные

деменции), при которых отсутствуют все классические морфологические

проявления БКЯ.

Все это потребовало унификации патоморфологических критериев

диагностики БКЯ и других прионных заболеваний человека, что и сделано в

настоящее время под эгидой ВОЗ. Это представляется особенно важным, так как

результаты нейроморфологического исследования играют ключевую роль в

постановке достоверного диагноза БКЯ, при этом, кроме биопсии мозга, до сих

пор не существует других специфических методов прижизненной диагностики

БКЯ. Ведущее значение имеет выявление иммуноцитохимическими методами

отложений PrPSc в ткани мозга.

Болезнь Крейтцфельдта-Якоба. БКЯ является наиболее распространенным

нейродегенеративным заболеванием прионной природы, составляющим от 88 до

90% всех прионных болезней человека. Основная масса наблюдений приходится

на спорадические случаи БКЯ, в которых отсутствует связь с приобретенной

инфекцией или наследственностью. Около 10% семейных случаев БКЯ обусловлены

врожденными мутациями в гене PRNP. Выделяется также имеющая свои клинико-

морфологические особенности ятрогенная форма БКЯ, связанная с заражением

пациентов при проведении им операций с использованием инструментария,

который использовался ранее при операциях у больных с недиагностированной

БКЯ. В последние годы за рубежом (Великобритания, Франция) идентифицирован

новый вариант БКЯ, этиологически, как это установлено, связанный с

прионами, вызывающими развитие губкообразной (спонгиоформной) энцефалопатии

крупного рогатого скота (ГЭКРС), и характеризующийся патоморфологическими

изменениями мозга, отличными от классического варианта БКЯ.

Спорадическая БКЯ. Макроскопические изменения мозга при спорадической

БКЯ отличаются значительной вариабельностью. В некоторых случаях никаких

отчетливых изменений не выявляется, в то время как в других обнаруживается

различная степень атрофии коры мозга, базальных ядер и мозжечка со

снижением массы мозга до 850 г. При макроскопическом исследовании головного

мозга умерших с развернутой картиной БКЯ нами выявлено выраженное

уменьшение массы мозга и резкое истончение коры, преимущественно коры

лобных долей и предцентральных извилин со значительным расширением борозд

данных областей. На горизонтальных разрезах головного мозга по Флексигу на

уровне базальных ядер и таламуса обнаруживается некоторое снижение их

объема, расширение желудочков мозга, а также значительное уменьшение

толщины коры мозга в области всех долей: лобной, теменной, затылочной и

височной. Следует подчеркнуть, что такие выраженные явления уменьшения

массы и объема мозга у больных с БКЯ могут выявляться с помощью

компьютерной томографии в виде расширения борозд и желудочков.

Классическая триада гистологических изменений мозга при БКЯ

складывается из спонгиоформной дегенерации нейронов и их отростков, гибели

нейронов и интенсивного реактивного астроцитоза, однако выраженность и

распространенность каждого из этих феноменов может значительно варьировать.

Что касается 4-го морфологического феномена - формирования амилоидных

бляшек, то в классических спорадических случаях он наблюдается редко.

Следует отметить, что указанная триада морфологических изменений мозга

(гибель нейронов, астроглиоз и спонгиоз) обнаруживается не только в

различных отделах коры большого мозга, но и в базальных ядрах, таламусе и

мозжечке. В мозжечке выраженные изменения обнаруживаются в виде

значительной гибели нейронов зернистого слоя, сморщивания и гиперхроматоза

клеток Пуркинье, пролиферации астроцитов. В качестве характерной патологии

отдельных клеток Пуркинье при БКЯ и других прионных заболеваниях отмечается

локальное набухание их аксонов - "торпеды". Отмечается спонгиоз I

(молекулярного) слоя, хотя сливающиеся вакуоли нехарактерны для этой

области.

Вакуолизация белого вещества полушарий большого мозга не всегда (в

отличие от серого вещества) выявляется при БКЯ. В основном изменения белого

вещества, сопровождающиеся уменьшением числа миелиновых волокон,

фрагментацией и набуханием аксонов, обнаруживаемые в отдельных случаях при

БКЯ и других прионных заболеваниях, рассматриваются как вторичные. Однако в

некоторых случаях БКЯ, в частности в случаях из Японии, обнаружены

некротические изменения белого вещества с развитием вакуолярной миелопатии.

По характеру распространения основных характерных для БКЯ изменений в

таких случаях можно говорить о панэнцефалопатической форме болезни, при

которой эти изменения развиваются не только в коре различных областей

полушарий большого мозга, базальных ядрах, таламусе и мозжечке, но и в

белом веществе полушарий мозга. В литературе описан подобный

панэнцефалопатический вариант БКЯ. Развивающуюся при нем дегенерацию белого

вещества, обозначаемую как вакуолярная миелопатия, авторы рассматривают как

самостоятельный патологический процесс, а не как вторичные изменения в

результате гибели нервных клеток.

Следует особо подчеркнуть, что в работах последних лет морфологическая

картина БКЯ была дополнена еще одним элементом, а именно куру-бляшками или

подобными им амилоидными бляшками, представляющими собой амилоидные

агрегаты сферической формы с радиальной исчерченностью по периферии, в

которых содержится PrPSc, выявляемый с помощью иммуноцитохимических

методов, которые в настоящее время являются наиболее чувствительными и

специфическими методами обнаружения бляшек. Впервые амилоидные бляшки,

имеющие подобную структуру, были описаны при куру, откуда и получили свое

название "куру-бляшки", используемое для обозначения подобных бляшек,

встречающихся и при других прионных заболеваниях. В отличие от куру, при

которой бляшки выявляются в 70% случаев, в спорадических случаях БКЯ куру-

бляшки обнаруживаются только в 5(10% случаев. Имеются данные о том, что их

наличие взаимосвязано с более длительным клиническим течением заболевания.

Выявление куру-бляшек служит важным диагностическим критерием для

постановки достоверного диагноза БКЯ.

Классические компактные бляшки при БКЯ и куру состоят из гомогенного

плотного центра, окруженного бледным ореолом радиальных фибрилл. По данным

литературы, при куру и БКЯ они с наибольшей частотой выявляются в зернистом

слое коры мозжечка, но иммуноцитохимическое исследование позволяет выявить

более широкое их распространение в мозжечке, включая молекулярный слой коры

и подлежащее белое вещество. Реже сходные бляшки могут быть выявлены в

других отделах мозга, включая кору, базальные ядра и таламус. Установлено,

что при отсутствии бляшек куру в мозжечке они не выявляются и в большом

мозге. Формирование этих бляшек наиболее характерно для описанных в

последнее время случаев нового варианта БКЯ, а также ятрогенной БКЯ.

Многочисленные куру-бляшки наблюдаются и при таком прионном заболевании,

как СГШШ, для которого особенно характерна локализация таких бляшек в

мозжечке.

На основании иммуноцитохимического исследования мозга при прионных

заболеваниях установлено, что, помимо амилоидных бляшек, PrPSc может

откладываться в спонгиоформно измененной коре полушарий большого мозга в

виде гранул, окружающих вакуоли, что, как полагают, соответствует

аккумуляции его в синапсах. В коре мозжечка такие отложения PrPSc

локализуются в зернистом слое между телами нейронов. Менее значительные

гранулярные скопления PrPSc могут наблюдаться по ходу проводящих путей в

мозговом стволе, в синапсах на поверхности нейронов, иногда и

интранейронально. В случаях выраженного глиоза в коре большого мозга и

базальных ядрах выявлено гранулярное иммуноокрашивание цитоплазмы

астроцитов аналогично тому, как это наблюдалось у животных.

Новый вариант БКЯ. В последние годы наряду с классическим вариантом

БКЯ более детально были изучены патологические изменения ЦНС при других

прионных заболеваниях. Это касается в первую очередь нового варианта БКЯ,

возникновение которого связывают с передачей прионов от больных коров, а

также СГШШ и ФСИ.

Патоморфологические особенности нового варианта БКЯ отражены в

рекомендациях ВОЗ по диагностике трансмиссивных спонгиоформных

энцефалопатий человека. В них подчеркивается, что новый вариант БКЯ

включает в себя основные патологические процессы, характерные для всех

трансмиссивных спонгиоформных энцефалопатий человека: спонгиоформные

изменения, утрату нейронов, реактивный астроцитоз и накопление в мозге

изоформы PrPSc, связанной с заболеванием. Однако природа и локализация этих

изменений при новом варианте (в отличие от спорадической БКЯ) являются

относительно постоянными и отличаются от таковых при других формах

спонгиоформной энцефалопатий человека. Основные проявления могут быть

суммированы следующим образом.

Для нового варианта БКЯ характерны множественные бляшки, имеющие

фибриллярную структуру, содержащие PrPSc и локализующиеся в коре полушарий

большого мозга и мозжечка, часто окруженные ореолом спонгиоформных

изменений - "цветущие" бляшки. Подобные бляшки встречаются во всех отделах

мозга и мозжечка. Хотя крупные бляшки визуализируются на препаратах,

окрашенных гематоксилином и эозином, неоценимым методом диагностики

является иммуноцитохимическое исследование на выявление PrPSc. Только с

помощью этого метода, помимо "цветущих" бляшек, выявляются множественные

мелкие бляшки, содержащие PrPSc, которые образуют скопления в коре

полушарий большого мозга и мозжечка и не связаны со спонгиоформными

изменениями, а также аморфные отложения PrPSc вокруг нейронов и сосудов в

этих же областях коры большого мозга и мозжечка.

Полный спектр морфологических изменений, характерных для нового

варианта БКЯ, также включает в себя спонгиоформные изменения, наиболее

выраженные в базальных ядрах с массивным отложением PrPSc; резко выраженный

астроглиоз и гибель нейронов в таламусе, особенно в его дорсомедиальном и

заднем ядрах; массивное накопление PrPSc, часто в виде фокальных отложений,

в коре мозжечка, включая ее молекулярный слой и слой клеток-зерен с редкими

бляшками в белом веществе; точечное отложение PrPSc в ядрах моста.

Ятрогенная БКЯ. В последнее время продолжает увеличиваться число

факторов риска передачи прионов от человека к человеку и возникновения

ятрогенной БКЯ, которая в отличие от спорадических случаев развивается у

больных более молодого возраста. Случаи передачи БКЯ людям связаны с

пересадкой роговицы, имплантацией в мозг зараженных электродов и

хирургическими операциями, в которых использовались зараженные инструменты

или аппараты. С 1988 г. описано 11 случаев БКЯ после пересадки твердой

мозговой оболочки. Спорадическая БКЯ редко наблюдается у больных до 40 лет,

поэтому развитие БКЯ у 55 больных в возрасте от 10 лет до 41 года, которым

проводилась гормонотерапия (инъекции человеческого гормона роста), также

указывает на ятрогенную природу заболевания. Все эти больные получали

гормон каждые 2-4 дня в течение от 4 до 12 лет. Имеются также сообщения о 5

случаях БКЯ, развившейся у женщин, получавших человеческий гипофизарный

гонадотропин.

В случаях ятрогенной БКЯ могут быть выявлены все описанные выше

патоморфологические изменения мозга, характерные для прионных заболеваний,

хотя локализация изменений варьирует от случая к случаю. Установлена

зависимость морфологических изменений мозга и клинических проявлений

заболевания от характера заразного материала и способа его введения. Так,

при внутримозговом заражении вследствие нейрохирургических процедур и

операций по пересадке твердой мозговой оболочки развивается классическая

клиническая картина БКЯ с выраженными спонгиоформными изменениями в коре

большого мозга. Однако в случаях, связанных с лечением человеческим

гормоном гипофиза, выявляется особенно тяжелое поражение мозжечка.

Что касается спонгиоформных изменений и отложений PrPSc в коре

большого мозга, то в значительной части наблюдений ятрогенной БКЯ (в

отличие от спорадической формы) они носят очень ограниченный характер.

Клинико-морфологические сопоставления показали, что у большинства больных,

получавших человеческий гормон роста, заболевание по клиническому течению

больше напоминало куру. Оно характеризовалось длительным инкубационным

периодом, колебавшимся от 4 до 30 лет, постепенным нарастанием мозжечковой

симптоматики. Деменция у некоторых больных развивалась только в

терминальной стадии заболевания.

Семейная БКЯ. В 10% случаев БКЯ носит семейный характер и связана с

мутациями в гене PRNP. Еще до открытия генетической патологии было

очевидно, что семейные случаи БКЯ имеют клиническую картину, несколько

отличающуюся от проявлений классической спорадической БКЯ. Заболевание

начинается обычно в более молодом возрасте и характеризуется большей

продолжительностью. Первые проявления часто связаны с мозжечковыми

симптомами, и патоморфологическое исследование обычно подтверждает тяжелое

поражение мозжечка. При этом прослеживается определенный параллелизм между

степенью поражения мозжечка и большей продолжительностью течения болезни.

Высказывается предположение, что распространение инфекционного агента в ЦНС

в семейных случаях БКЯ происходит более медленно, чем в спорадических

случаях, однако в настоящее время этот процесс остается недостаточно

изученным.

Отложения PrPSc, как и спонгиоформные и другие изменения мозга, часто

топографически довольно ограничены и носят локальный характер, что

обнаруживается только при тщательном морфологическом исследовании. В ряде

семейных случаев БКЯ изменения более выражены в базальных ядрах и мозжечке,

где выявляются куру-бляшки, содержащие PrPSc, при отсутствии в других

отделах мозга изменений, характерных для прионных заболеваний.

Куру. Этот вариант прионных заболеваний человека связан с традицией

каннибализма в племени Форе в восточном нагорье Папуа Новой Гвинеи. Ведущим

клиническим проявлением куру является прогрессирующая дисфункция мозжечка и

поэтому неудивительно, что атрофия мозжечка, преимущественно червя, была

единственным проявлением заболевания, обнаруженным при макроскопическом

исследовании мозга в таких случаях.

Микроскопически наиболее выраженные изменения также локализуются в

мозжечке. Они выражаются в утрате нейронов зернистого слоя, а также

грушевидных нейронов (клетки Пуркинье), в веретенообразном набухании

проксимальных отделов аксонов многих оставшихся клеток Пуркинье ("торпеды")

и интенсивном глиозе с пролиферацией глии Бергмана.

Синдром Герстманна-Штреусслера-Шеинкера (СГШШ). СГШШ представляет

собой доминантно наследуемую форму прионного заболевания, клинически

проявляющуюся прогрессирующей спинно-мозжечковой атаксией с деменцией,

развитие которой обусловлено мутацией в гене PRNP.

Наиболее характерным морфологическим признаком СГШШ является отложение

мультицентрических амилоидных бляшек практически во всех отделах мозга, но

наиболее многочисленны они в мозжечке, где располагаются преимущественно в

молекулярном и зернистом слоях коры; в меньших количествах они

обнаруживаются в белом веществе мозжечка, в коре полушарий большого мозга и

базальных ядрах. Мультицентрические бляшки при СГШШ представлены крупными

центрально расположенными массами амилоида, вокруг которых имеются более

мелкие дополнительные отложения. Куру-подобные (моноцентрические)

амилоидные бляшки, характерные для куру и спорадической БКЯ, также могут

выявляться при СГШШ.

Наряду с многочисленными амилоидными бляшками для СГШШ характерны

изменения мозжечка, что выявляется уже при его макроскопическом

исследовании в виде выраженной атрофии. Микроскопически особенно характерна

дегенерация зубчатого ядра, сочетающаяся с гибелью нейронов и

распространенным астроглиозом.

Фатальная семейная инсомния (ФСИ). При ФСИ, представляющей собой

доминантно наследуемую форму прионного заболевания, наиболее выраженные

морфологические изменения развиваются в вентральном и дорсомедиальном ядрах

таламуса, где погибает более 50% нейронов и развивается реактивный

астроцитоз. Спонгиоформные изменения в указанных отделах таламуса также

могут выявляться, но на первый план выступают дегенеративные изменения

нейронов таламуса, выраженный астроглиоз в сочетании с отложением PrPSc при

отсутствии спонгиоза. В других отделах таламуса, а также в коре большого

мозга и мозжечка выпадения нейронов и глиоз значительно менее выражены.

Изменения в коре большого мозга минимальны. Они выражаются в виде небольшой

очаговой пролиферации астроцитарной глии. Лишь в одном случае были выявлены

слабовыраженные спонгиоформные изменения, преимущественно во II и IV слоях

коры. | В мозжечке отмечаются веретенообразное набухание аксонов на их

отдельных участках ("торпеды") многих клеток Пуркинье и гибель небольшого

числа клеток Пуркинье и клеток-зерен. Амилоидные бляшки отсутствуют.

Отмечается утрата нейронов в нижней оливе более чем на 50%.

Страницы: 1, 2, 3, 4