Производные бензодиазепина

ряд более эффективных препаратов, однако хлордиазепоксид своего значения

полностью не потерял.

Хлозепид оказывает успокаивающее действие на ЦНС, вызывает мышечную ре

лаксацию, обладает противосудорожной активностью, потенцирует действие

снотворных и аналгетиков, оказывает умеренный снотворный эффект (обычно

проявляющийся при непрерывном применении только в первые 3 - 5 дней).

Характерной особенностью хлозепида является способность подавлять чув ство

страха, тревоги, напряжения при невротических состояниях. Антипсихо

тического действия не оказывает. В больших дозах может уменьшать психомо

торное возбуждение.

Фармакокинетически хлозепид (как и другие транквилизаторы этого ряда)

характеризуется относительно быстрой всасываемостью после приема внутрь.

Пик концентрации в плазме крови наблюдается через 2 - 4 ч; период полусу

ществования 8 - 10 ч. Выделяется главным образом почками. Проникает через

плацентарный барьер.

Применяют хлозепид при невротических состояниях, сопровождающихся тре

вогой, возбуждением, напряженностью, повышенной раздражительностью, бес

сонницей. Может применяться при органных неврозах (функциональные неврозы

сердечно-сосудистой системы, желудочно-кишечного тракта), мигрени, климак

терических расстройствах и др.

В анестезиологической практике может использоваться для предоперацион ной

подготовки больных и в послеоперационном периоде.

В связи со способностью понижать мышечный тонус применяют также при спа

стических состояниях, связанных с поражениями головного и спинного мозга (в

том числе при нарушениях движений у детей), а также при миозитах, арт

ритах, бурситах и других заболеваниях, сопровождающихся напряжением мышц.

Назначают также при экземе и других кожных заболеваниях, сопровождаю щихся

зудом, раздражительностью.

В психиатрической практике хлозепид иногда применяют при пограничных

состояниях с явлениями навязчивости, тревоги, страха, аффективной напря

женности, при неглубоких депрессивных и ипохондрических состояниях, в том

числе связанных с диэнцефальной патологией, а также в комплексном лечении

больных эпилепсией и для лечения синдрома абстиненции при алкоголизме и

наркомании.

Дозы хлозепида подбирают индивидуально: обычно назначают взрослым (внутрь),

начиная с 0,005 - 0,01 г (5 - 10 мг) в день; при необходимости дозу

постепенно увеличивают на 5 - 10 мг в день до суточной дозы 30 - 50 мг (в 3

- 4 приема). Ослабленным и пожилым больным препарат назначают в мень ших

дозах, детям в зависимости от возраста - по 0,0025 - 0,005 г (2,5 - 5 мг)

на прием. Отменяют препарат, постепенно уменьшая дозу.

Хлозепид обычно хорошо переносится. Иногда возможны сонливость, легкое

головокружение, неуверенность походки, кожный зуд, тошнота, запор,

нарушения менструального цикла, понижение либидо. В отдельных случаях в

начале лечения может наблюдаться возбуждение.

Препарат противопоказан

При острых заболеваниях печени и почек, при миас тении. Не следует

одновременно назначать ингибиторы моноаминоксидазы (см.) и производные

фенотиазина. Не назначают хлозепид (так же как и другие препа раты этой

группы) во время беременности. Препарат не следует принимать во время и

накануне работы водителям транспорта и другим лицам, работа которых требует

быстрой умственной и физической реакции. В период лечения хлозепидом и

другими препаратами этой группы необходимо строго воздерживаться от упот

ребления спиртных напитков.

Форма выпуска:

таблетки, содержащие по 0,005 г хлозепида, покрытые оболоч кой желтого

цвета, в упаковке по 50 штук.

Хранение: В защищенном от света месте.

Препарат "феназепам"

|Действие: |Снотворное средство, анксиолитик, |

| |противоэпилептический. |

| |Действует сильнее нозепама. |

|Механизм: |Обладает сродством к бенздиазепиновым рецепторам. |

| |Активирует ГАМКа-рецепторы. |

|Показания: |Снотворное средство |

| |Противоэпилептический |

| |Неврозы, неврозоподобные состояния. |

| |Премедикация перед хирургическими вмешательствами. |

| |Бессонница. |

|Побочный эффект:|Значительное последействие (седативное). |

| |Нарушение памяти, диплопия, головная боль, тошнота, |

| |снижение половой потенции. |

| |Кожные высыпания. |

| |Слабость. |

|Время |35 часов |

|действия: | |

|Антагонисты |флумазенил |

|при отравлении: | |

|Введение: |внутрь |

Препарат "диазепам"

|Группы: |бензодиазепиновые агонисты БД-Р |

| | (ЦНС) |

| | |

| |эпилептический статус |

| | (ЦНС) |

| | |

| |длительные агонисты БДР (транквилизаторы) |

| | (ЦНС) |

| | |

| |Анксиолитики (гипотензивные) |

| | (Исполнительные органы) |

| | |

| |миоклонус-эпилепсия |

| | (ЦНС) |

| | |

|Действие: |Снотворное средство, анксиолитик, |

| |противоэпилептический |

|Механизм: |Обладает сродством к бенздиазепиновым рецепторам. |

| |Активирует ГАМКа-рецепторы. |

|Показания: |Снотворное средство |

| |Противоэпилептический |

| |Неврозы, неврозоподобные состояния. |

| |Премедикация перед хирургическими вмешательствами. |

| |Бессонница. |

|Побочный |Биотрансформируется в активно действующий метаболит. |

|эффект: |Значительное последействие (седативное). |

| |Нарушение памяти, диплопия, головная боль, тошнота, |

| |снижение половой потенции. |

| |Кожные высыпания. |

| |Слабость. |

|Время |35 часов |

|действия: | |

|Антагонисты |флумазенил |

|при отравлении:| |

|Введение: |внутрь, внутривенно (эпилепсия) |

|Синонимы: |сибазон, седуксен, валиум |

Препарат "алпразолам"

|Группы: |средней продолжительности агонисты БДР |

| |(транквилизаторы) |

| | (ЦНС) |

| | |

| |Блокаторы рецепторов ФАТ |

| | (Иммунные процессы) |

| | |

|Показания: |Неврозы, неврозоподобные состояния. |

| |Премедикация перед хирургическими вмешательствами. |

| |Бессонница. |

|Время |15 часов |

|действия: | |

|Антагонисты |флумазенил |

|при отравлении:| |

Препарат "нозепам"

|Группы: |бензодиазепиновые агонисты БД-Р |

| | (ЦНС) |

| | |

| |средней продолжительности агонисты БДР |

| |(транквилизаторы) |

| | (ЦНС) |

| | |

|Действие: |снотворное средство, анксиолитик, |

| |противоэпилептический |

|Механизм: |Обладает сродством к бенздиазепиновым рецепторам. |

| |Активирует ГАМКа-рецепторы. |

|Показания: |Снотворное средство |

| |Противоэпилептический |

| |Неврозы, неврозоподобные состояния. |

| |Премедикация перед хирургическими вмешательствами. |

| |Бессонница. |

|Побочный эффект:|Нарушение памяти, диплопия, головная боль, тошнота, |

| |снижение половой потенции. |

| |Кожные высыпания. |

| |Слабость. |

|Время |15 часов |

|действия: | |

|Антагонисты |флумазенил |

|при отравлении: | |

|Введение: |внутрь |

|Синонимы: |оксазепам, тазепам |

Препарат "лоразепам"

|Группы: |бензодиазепиновые агонисты БД-Р |

| | (ЦНС) |

| | |

| |эпилептический статус |

| | (ЦНС) |

| | |

| |средней продолжительности агонисты БДР |

| |(транквилизаторы) |

| | (ЦНС) |

| | |

|Действие: |снотворное средство, анксиолитик, |

| |противоэпилептический |

|Механизм: |Обладает сродством к бенздиазепиновым рецепторам. |

| |Активирует ГАМКа-рецепторы. |

| |Быстро инактивируется. |

|Показания: |Снотворное средство |

| |Противоэпилептический |

| |Неврозы, неврозоподобные состояния. |

| |Премедикация перед хирургическими вмешательствами. |

| |Бессонница. |

|Побочный эффект:|Нарушение памяти, диплопия, головная боль, тошнота, |

| |снижение половой потенции. |

| |Кожные высыпания. |

| |Слабость. |

|Время |15 часов |

|действия: | |

|Антагонисты |флумазенил |

|при отравлении: | |

|Введение: |внутрь, внутривенно (эпилепсия) |

|Синонимы: |ативан |

Препарат "мидазолам"

|Группы: |производные бензодиазепина (наркоз) |

| | (ЦНС) |

| | |

| |короткого действия агонисты БДР (транквилизаторы) |

| | (ЦНС) |

| | |

|Действие: |Через 2 минуты вызывает сон |

|Показания: |Неврозы, неврозоподобные состояния. |

| |Премедикация перед хирургическими вмешательствами. |

| |Бессонница. |

|Побочный эффект: |Амнезия |

|Время |3 часов |

|действия: | |

|Антагонисты |флумазенил |

|при отравлении: | |

|Введение: |внутривенно, внутримышечно |

|Синонимы: |дормикум |

Препарат "мезапам"

|Группы: |дневные бензодиазепиновые анксиолитики |

| | (ЦНС) |

| | |

|Действие: |Анксиолитическое действие превалирует над седативным |

|Показания: |Неврозы, неврозоподобные состояния. |

| |Премедикация перед хирургическими вмешательствами. |

| |Бессонница. |

|Антагонисты |флумазенил |

|при отравлении: | |

|Синонимы: |рудотель |

Препарат "дикалий клоразепата"

|Группы: |дневные бензодиазепиновые анксиолитики |

| | (ЦНС) |

| | |

|Действие: |Анксиолитическое действие превалирует над седативным |

|Показания: |Неврозы, неврозоподобные состояния. |

| |Премедикация перед хирургическими вмешательствами. |

| |Бессонница. |

|Антагонисты |флумазенил |

|при отравлении: | |

|Синонимы: |транксен |

Дерево группы "бензодиазепиновые агонисты БД-Р"

A. нитразепам (радедорм, эуноктин) 24ч

B. лоразепам (ативан) 15ч

C. нозепам (оксазепам, тазепам) 15ч

D. темазепам (рестроил) 15ч

E. триазолам 2ч

F. диазепам (сибазон, седуксен, в...) 35ч

G. феназепам 35ч

H. флуразепам (далман) 35ч

I. клоназепам (антелепсин)

J. бензодиазепиновые агонисты (транквилизаторы)

Дерево группы "серотониновые агонисты (транквилизаторы)"

Препарат "буспирон"

|Группы: |серотониновые агонисты (транквилизаторы) |

| | (ЦНС) |

| | |

|Действие: |Развивается медленно |

|Механизм: |Агонист соматодендритических серотониновых |

| |аутоингибирующих ауторецепторов 5-HT1A |

| |Снижение активности нейронов ядра шва, уменьшение |

| |синтеза и высвобождения серотонина |

| |Также связывается с дофаминовыми рецепторами |

|Показания: |Неврозы, неврозоподобные состояния. |

| |Премедикация перед хирургическими вмешательствами. |

| |Бессонница. |

|Побочный |Нервозность, головокружение, головная боль, парестезии,|

|эффект: |тошнота, диарея (редко) |

|Время |6 часов |

|действия: | |

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

И ДРУГОЙ ИСПОЛЬЗУЕМОЙ ИНФОРМАЦИИ

1. Руководство к лабораторным занятиям по фармацевтической химии Под ред.

А.П. Арзамасцева. М. 2001

2. Журнал Кремлевская медицина 1993г

3. Интернет сервер www.neuro.net.ru

4. Справочник по фармакологии Машковский 2001г

5. Государственная фармакопеея 10 изд.

6. Государственная фармакопеея 11 изд.

7. Интернет сервер www.medinfo.ru

8. Беликов «О фармацевтической химии»

9. Российский медицинский журнал www.rmj.ru

10. Интернет сервер www.medline.ru

11. «Фармакология» Харкевич 2001г

12. Интернет сервер www.medlook.ru

13. Справочник по фармакологии Видаль 2001г

ПРИМЕНЕНИЕ ТРАНКВИЛИЗАТОРОВ БЕНЗОДИАЗЕПИНОВОГО РЯДА ДЛЯ КОРРЕКЦИИ

СТРЕССОРНЫХ РАССТРОЙСТВ

Вместе с тем для коррекции стрессорных расстройств широкое применение в

клинической практике нашли транквилизаторы бензодиазепинового ряда,

которые, как выяснилось, сами способны нарушать процессы обучения и памяти

(Т.А.Воронина, 1992), подавляя тем самым активную адаптацию организма

(В.И.Петров, 1997). Кроме того, не всегда принимается во внимание, что

использование бензодиазепиновых препаратов должно быть ограничено у данного

контингента в связи со склонностью к аддиктивному поведению, а также

ситуационному употребление алкоголя, наркотиков, других психоактивных

веществ.

ХИМИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА И ОПРЕДЕЛЕНИЕ ПОДЛИНННОСТИ

Производные 1,4-бензодиазепина

Химическое строение, физические и физико-химические свойства

Производные 1,4-бензодиазепина представляют собой группу лекарственных

средств, содержащих конденсированную систему бензольного и семичленного 1,4-

диазепинового колец:

[pic]

Хлозепид — производное ЗН-1,4-бензодиазепина. Остальные препараты являются

дигидропроизводными 1Н-или ЗН-1,4-бензодиазепина, причем дигидропроизвод-

ные имеют одну и ту же химическую структуру, которую можно назвать как 2,3-

дигидро-1Н-бензодиазепином, так и 1,2-дигидро-ЗН-бензодиазепином:

[pic]

К данной группе относятся следующие препараты;

[pic]

[pic]

В структуре производных бензодиазепина имеется азометиновая группа —

C5=4N~.

Все дигидропроизводные содержат при С-2 карбонильную группу, которая вместе

с атомом азота N-1 образует амидную (лактамную) группу.

Препараты данной группы при С-5 содержат фениль-ный радикал, при С-7 — атом

галогена (хлор или бром) или нитрогруппу (нитразепам).

Заместитель при С-1 (метильная группа) содержится только у сибазона, а при

С-3 — у нозепама (оксигруппа).

Препараты этой группы, за исключением нитразепама и хлозепида, представляют

собой белые или белые со слегка желтоватым или кремоватым оттенком

кристаллические порошки. Нитразепам — светло-желтого цвета кристаллический

порошок; хлозепид — белый или светло-желтый мелкокристаллический порошок.

Все лекарственные средства данной группы практически нерастворимы

в воде, трудно растворимы в 95 % спирте, мало — в эфире и хлороформе

(сибазон растворим в хлороформе).

Все препараты характеризуются определенной температурой плавления.

В электронных спектрах 1,2-дигидро-ЗН-1,4-бензоди-азепин-2-онов обычно

имеется три полосы поглощения с максимумами при 200—215, 220—240 и 290—330

нм. Две первые полосы соответствуют возбуждению ароматических хромофоров.

Третью — длинноволновую — по-

лосу относят к азометиновой связи, сопряженной с бензольным ядром. УФ-

спектрофотометрия используется для идентификации препаратов данной группы и

количественного определения в лекарственных формах.

Химические свойства

Кислотно-основные свойства

1,4-бензодиазепины и их дигидропроизводные проявляют слабоосновные свойства

(гетероатом азота N-4). При введении в ядро 1,4-бензодиазепинов

карбонильных и оксигрупп основность их снижается. Феназепам, например, в

среде метилэтилкетона ведет себя как слабое однокислотное основание (рКв =

12,31 ± 0,05). Основность азота в азометиновой группе сильно снижается за

счет сопряжения с кольцом бензола при С-5.

Присоединение протона при взаимодействии с кислотой происходит за счет

гетероатома азота N-4. Исключение составляет хлозепид, у которого

положительный заряд при присоединении протона распределяется по триаде,

между гетероатомом азота N-1 и атомом азота метиламиногруппы N-2.

Слабоосновные свойства бензодиазепинов лежат в основе их количественного

определения методом кислотно-основного титрования в не водных средах.

Бензодиазепины как азотсодержащие основания могут давать реакции с

осадочными реактивами. Например, сибазон образует розовый осадок с аммония

рейне-катом в кислой среде:

[pic]

Методика. 0,05 г препарата растворяют в 2 мл разведенной кислоты

хлороводородной, прибавляют 2 мл раствора аммония рейнеката. Образуется

розовый осадок, растворимый в ацетоне.

С концентрированными кислотами (серной, хлороводородной, хлорной) 1,4-

бензодиазепины образуют окрашенные соли, которые флюоресцируют в УФ-свете.

Это испытание используется для идентификации препаратов. С

концентрированной кислотой серной сибазон дает в УФ-свете зеленовато-

голубую флюоресценцию, нитразепам — голубую флюоресценцию, феназепам — ярко-

зеленую флюоресценцию и желтую окраску.

Методика. К1мл раствора феназепама 3 % для инъекций прибавляют 3 капли

концентрированной кислоты серной и перемешивают. Раствор окрашивается в

желтый цвет. В УФ-свете раствор дает ярко-зеленую флюоресценцию.

Соединения с лактамной группой

[pic]

проявляют слабокислотные свойства, образуя соли при действии сильных

оснований.

Наряду со слабоосновными свойствами сибазон, нозепам и нитразепам проявляют

и слабокислотные свойства; они реагируют с сильными основаниями, например с

диметилформамидом, образуя соответствующие анионы. Так, сибазон (слабая СН-

кис-лота) и нозепам (слабая NH-кислота) образуют соответствующие

депротонированные соединения (анионы): , „ *

[pic]

го гидролиза за счет образовавшейся первичной ароматической аминогруппы

образуют соль диазония и затем азокраситель. Реакция диазотирования лежит в

основе нитритометрического метода количественного определения производных

данной группы, образование азокраси-теля используется для их идентификации

и фотоколориметрического количественного определения. В качестве

азосоставляющей применяют фенолы в щелочной среде: > резорцин (красное

окрашивание), р-нафтол (оранжево-красный осадок) или ароматические амины в

кислой среде: М(1-нафтил)-этилендиамин (красная окраска):

[pic]

[pic]

[pic]

[pic]

Методика. 0,02 г феназепама нагревают до кипе- , ния с 2 мл разведенной

кислоты хлороводородной в те- 1 чение 3 мин и охлаждают. Полученный раствор

дает характерную реакцию на первичные ароматические амины с образованием

оранжево-красного осадка (ГФ XI, вьщ 1, с. 159).

Соль диазония, полученную из нитразепама, сочетают в кислой среде с N-1-

нафтилэтилендиамином; образуется азокраситель красного цвета:

[pic]

При нагревании нитразепама с цинковой пылью в кислой среде, кроме

гидролитического разложения, происходит восстановление ароматической

нитрогруппы до аминогруппы с образованием 2,5—диаминобензофено-на, который

дает реакции диазотирования и азосочета-ния по обеим аминогруппам:

[pic]

Несколько иначе протекает кислотный гидролиз хло-зепида. Вначале происходит

присоединение воды по двойной связи 1—2, затем отщепление метиламина и

образование амидной связи, а далее — гидролиз лактамной (амидной)связи:

[pic]

Методика. 0,05 г хлозепида нагревают до кипения с разведенной кислотой

хлороводородной в течение 2 мин и охлаждают. Полученный раствор дает

характерную реакцию на первичные ароматические амины с образованием

оранжево-красного осадка (ГФ XI, вып. 1, с. 159).

Сибазон не дает реакции образования азокрасителя, так как при кислотном

гидролизе образуется вторичная ароматическая аминогруппа.

Щелочной гидролиз. При щелочном гидролизе в жестких условиях (сплавление с

натрия гидроксидом или кипячение с раствором щелочи) из амидной группы

бензо-диазепинов образуется аммиак или метиламин (сиба-зон), окрашивающие

влажную красную лакмусовую бумагу в синий цвет. При этом нозепам образует

на стенках пробирки налет изумрудно-зеленого цвета. Реакция сплавления со

щелочью используется для идентификации 1,2-дигидро-ЗН-1,4-бензодиазепин-2-

онов.

При взаимодействии со щелочью при нагревании галоген переходит в ионное

состояние (галогенид). Для обнаружения галогенид-ионов проводят

соответствующие реакции.

Методика. 0,2 г феназепама кипятят с 10 мл раствора натрия гидроксида в

течение 10 мин; выделяющийся аммиак определяют по посинению влажной красной

лакмусовой бумаги; раствор подкисляют кислотой хлороводородной и фильтруют.

Полученный раствор дает характерную реакцию А на бромиды (ГФ XI, вып. 1, с.

159).

Реакции на галогены

Неионогенно связанные атомы галогенов (хлор — в хлордиазепоксиде, сибазоне,

нозепаме; хлор и бром — в феназепаме) определяют после минерализации, для

чего можно использовать нагревание с раствором щелочи (см. раздел

6.3.14.2.2) или метод сжигания в колбе с кислородом (ГФ XI, вып. 1, с.

181). Кроме того, наличие галогена определяют при сжигании крупинки

препарата на медной проволоке в пламени горелки; пламя окрашивается в

зеленый цвет (проба Бейльштейна).

Образование окрашенных плавов

Многие бензодиазепины образуют окрашенные плавы. При осторожном нагревании

10 мг феназепама в сухой пробирке над пламенем горелки препарат плавится с

образованием плава фиолетового или красно-фиолетового цвета. Окраска плава

феназепама изменяется в зависимости от значения рН среды. Так, при

добавлении раствора натрия гидроксида красно-фиолетовая окраска раствора

плава в 95 % спирте переходит в сине-фиолетовую, а при добавлении

разведенной кислоты серной — в сине-зеленую, а затем желтую. По-видимому,

при плавлении феназепама образуется соединение, имеющее свойства кислотно-

основного индикатора. У структурных аналогов феназепама (сибазона,

нитразепама) при плавлении образуются плавы зеленого цвета, и окраска

спиртовых растворов этих плавов не изменяется в зависимости от значения рН

среды. Таким образом, эта реакция позволяет отличить феназепам от других

препаратов.

Страницы: 1, 2