Предмет и задачи клинической иммунологии

"презентация" (представление) антигена. Обычно он осуществляется молекулами

МНС II класса - HLA-DR-макрофагов, дендритных и других антиген-

представляющих клеток (АПК). Если АПК будет отличаться по генотипу, то она

не сможет представить экзогенный антиген-пептид, так как иммунный ответ

будет развиваться на антигены МНС данной клетки. Этот феномен генетической

рестрикции лежит в основе распознавания "своего и чужого", а в итоге

запускает элиминацию чужого.

Изменение активности иммунной системы вызывает изменения в нейро-

эндокринной системе. К примеру, некоторые медиаторы, синтезируемые в ней в

ответ на проникновение антигена, влияют на продуцирование кортикостероидов.

В то же время характер иммунного ответа напрямую зависит от гормонов

тимуса, контролирующих Т-лимфоцитов. Опосредованное влияние

нейро-эндокринной системы наглядно проявляется при так называемой холодовой

аллергии, когда воздействие на регуляторный центр гипоталамуса

обусловливает сдвиг в синтезе гормонов, что и стимулирует развитие

аллергической реакции.

Этапы формирования иммунного ответа

Лимфоидная система осуществляет два вида специфического иммунного

ответа: гуморальный - синтез антител и клеточный - реакции ГЗТ,

трансплантационного иммунитета и аутоиммунные реакции, определяемые

механизмами как гуморального, так и клеточного иммунитета. Считают, что

назначение гуморального иммунитета - освобождать организм преимущественно

от чужеродных в антигенном отношении экзогенных веществ, а клеточного -

элиминировать аутоантигены, какими могут явиться мутировавшие и

денатурированные собственные клетки.

Для осуществления реакций гуморального иммунитета необходима кооперация

нескольких параллельно и последовательно пролиферирующих и

дифференцирующихся видов лимфоидных клеток распознающих и реагирующих на

антиген клеток-эффекторов и вспомогательных, способствующих распознаванию и

обработке антигена, пролиферации и дифференцировке отвечающих клонов -

макрофагов, дендритных клеток, клеток-хелперов.

Реализация иммунного ответа осуществляется в различных морфологических

микроструктурах лимфоидных органов, где имеются условия для определенных

пространственных взаимоотношений тимусзависимых и тимуснезависимых

лимфоцитов, для фагоцитоза антигенов, их концентрации, контакта антигена с

клеточными элементами, для размножения, дифференцировки и кооперации

клеток, участвующих в иммунном ответе. Этими структурными образованиями в

лимфоузлах и селезенке являются краевые синусы, синусы и тяжи мозгового

вещества, паракортикальная зона, лимфоидные фолликулы, зародышевые центры,

артериолярные гильзы центральных артерий белой пульпы селезенки,

плазмоклеточные островки. При антигенном стимуле в этих образованиях

происходят характерные морфологические изменения. Некоторые из этих

структур, такие как фолликулы, зародышевые центры, артериолярные гильзы,

плазмоклеточные островки могут периодически исчезать и появляться вновь при

стимуляции гомологичными антигенами.

Поступающий в организм экзогенный антиген диффундирует в ткани, где он

подвергается метаболической деградации. Процессы, происходящие под влиянием

антигенного стимула в лимфоидной ткани, направленные на увеличение

количества лимфоидных микроструктур и клона специфически реагирующих

клеток, можно условно разделить на три группы

1. Афферентная ветвь - проникновение антигена в организм и

распределение его в тканях, катаболизм антигена, дальнейшее поступление его

в определенные участки лимфоидных органов. Все эти процессы осуществляются

в индуктивную фазу иммунного ответа.

2. Центральный компонент - формирование динамической популяции

кооперирующихся иммунокомпетентных клеток, способных отвечать на антиген

определенными направлениями дифференцировки и пролиферации и длительно

существовать и пополняться.

3. Эфферентная ветвь - дифференцировка определенных клонов до клеток-

эффекторов (плазмоциты или сенсибилизированные лимфоциты) и процессы,

обеспечивающие локализацию антигенов, регуляцию их поглощения и

переработку.

Стадии иммунопатологической реакции

Разнообразные по клиническим проявлениям аллергические реакции имеют

общие патогенетические механизмы. Различают три стадии аллергических

реакций: иммунологическую, биохимическую (патохимическую) и

патофизиологическую, или стадию функциональных и структурных нарушений.

Иммунологическая стадия начинается при первой встрече организма с

аллергеном и заканчивается взаимодействием антитела с антигеном. В этот

период происходит сенсибилизация организма, т.е., повышение

чувствительности и приобретение способности бурно реагировать на повторное

введение антигена. Первое введение аллергена называется сенсибилизирующим,

повторное же, которое непосредственно вызывает проявление аллергии, -

разрешающим. В иммунологической стадии выделяют типы аллергической реакции

— немедленный и замедленный. При аллергической реакции немедленного типа

иммуноглобулины гуморальных антител распространяются по организму, выходят

в ткани и секреты и при повторном введении антигена сразу же встречаются с

ним и немедленно вовлекаются в реакцию антиген - антитело.

Биохимическая стадия аллергических реакций немедленного типа

Сущность биохимической стадии заключается в образовании или активации

биологически активных веществ (БАВ), которое начинается уже с момента

соединения антигена с антителом (рис. 14). При этом происходят следующие

процессы.

1. Активизация системы комплемента. Активный комплемент обладает

ферментной активностью, способностью разрушать мембраны микробных и

тканевых клеток, вызывая при этом освобождение новых БАВ, способностью

активировать фагоцитоз, протеолитические ферменты крови, фактор Хагемана,

дегрануляцию тканевых базофилов.

2. Активация фактора Хагемана — двенадцатого фактора свертывания крови.

Активированный фактор Хагемана в свою очередь активирует свертывающую

систему крови, систему комплемента и протеолитические ферменты крови.

3. Активация протеолитических ферментов крови - трипсиногена,

профибринолизина, калликреиногена. Биологическая активность этих ферментов

проявляется в расщеплении белков на полипептиды, во взаимоактивации друг

друга, в активации фактора Хагемана, системы комплемента, тканевых

базофилов, в способности повреждать клетки тканей, разрушать с помощью

фибринолизина фибрин.

Биохимическая стадия аллергических реакций замедленного типа

Реакция замедленной гиперчувствительности осуществляется при

непосредственном контакте лимфоцита с антигеном. Если антиген является

компонентом какой-нибудь клетки, то прикрепление к этой клетке Т- или В-

киллера приводит к гибели клетки-мишени.

При контакте с антигеном Т-лимфоциты вырабатывают лимфокины, которые

представляют собой биологически активные вещества. С помощью лимфокинов Т-

лимфоциты управляют функцией других лейкоцитов. Лимфокины бывают

стимулирующие и тормозящие. В зависимости от того, на какие клетки они

действуют, выделяют пять групп лимфокинов.

Патофизиологическая стадия или стадия функциональных и структурных

нарушений

Структурные и функциональные нарушения в органах при аллергии могут

развиваться в результате прямого повреждения клеток лимфоцитами-киллерами и

гуморальными антителами; в результате действия биологически активных

веществ, индуцированных комплексом антиген - антитело; вторично как реакция

на первичные аллергические изменения в каком-либо другом органе.

Нарушения, различные по форме и степени тяжести, вызванные комплексом

антиген - антитело, в системах организма проявляются по-разному. Стадия

функциональных и структурных нарушений при аллергических реакциях

замедленного типа развивается чаще всего в виде воспаления,

сопровождающегося эмиграцией лейкоцитов и инфильтрацией клетками. При этом

Т-киллеры вызывают гибель клеток, содержащих антиген, а субпопуляция Т-

лимфоцитов - медиаторов гиперчувствительности замедленного типа (ГЗТ) -

посредством лимфокинов активирует миграцию макрофагоцитов и лейкоцитов,

фагоцитоз антигена. Проницаемость сосудов под действием лимфокинов и других

биологически активных веществ повышается, развиваются нарушения

микроциркуляции, характерные для воспаления.

Классификация реакций

Кумбс и Джелл выделили следующие типы иммунопатологических реакций:

I тип – анафилактические реакции. Антитело сорбировано на клетке, а

антиген поступает извне. Комплекс антиген — антитело образуется на клетках,

несущих антитела, В патогенезе анафилактических реакций существенным

является взаимодействие антигена с IgE и IgG, сорбированными на тканевых

базофилах, и последующая дегрануляция этих клеток.

К этому типу реакций относят анафилаксию общую и местную. Общая

анафилаксия бывает при анафилактическом шоке. Местная анафилаксия

подразделяется на анафилаксию в коже (крапивница, феномен Овери) и

анафилаксию в других органах (бронхиальная астма, сенная лихорадка).

Тип II —реакции цитолиза или цитотоксического действия. Антиген

является компонентом клетки или сорбирован на ней, а антитело поступает в

ткани. Аллергическая реакция начинается в результате прямого повреждающего

действия антител на клетки; активации комплемента; активации субпопуляции В-

киллеров; активации фагоцитоза. Активирующим фактором является комплекс

антиген — антитело. К цитотоксическим аллергическим реакциям относится

действие больших доз антиретикулярной цитотоксической сыворотки Богомольца

(АЦС).

Тип III — реакции типа феномена Артюса. Ни антиген, ни антитело не

являются компонентами клеток, и образование комплекса антиген — антитело

происходит в крови и межклеточной жидкости. Роль преципитирующих антител

выполняют Ig M и Ig G. Микропреципитаты сосредоточиваются вокруг сосудов и

в сосудистой стенке. Это приводит к нарушению микроциркуляции и вторичному

поражению ткани, вплоть до некроза. Кроме того, IgM, IgGj, IgG2, IgG3

активируют комплемент, а посредством него — выработку других активных

веществ, хемотаксис и фагоцитоз. Образуется лейкоцитарный инфильтрат —

замедленный компонент феномена Артюса. Ig E, IgG4 способностью активировать

комплемент не обладают.

Тип IV— реакции, замедленной гиперчувствительности. Главная особенность

реакций замедленного типа состоит в том, что с антигеном взаимодействуют Т-

лимфоциты. Реакция замедленной гиперчувствительности не менее специфична по

отношению к антигену чем реакция с иммуноглобулинами, благодаря наличию у Т-

лимфоцитов рецепторов, способных специфически взаимодействовать с

антигеном. Этими рецепторами являются, вероятно, IgM, укороченные и

встроенные в мембрану Т-лимфоцита. Однако в ткани, где происходит эта

реакция, среди множества клеток, разрушающих антиген и ткань,

обнаруживается только несколько процентов Т-лимфоцитов, способных

специфически реагировать с антигеном. Данный факт стал понятен после

открытия лимфокинов - особых веществ, выделяемых Т-лимфоцитами. Благодаря

им иммунные Т-лимфоциты даже в небольшом количестве становятся

организаторами разрушения антигена другими лейкоцитами крови.

Реакция первого типа. Стадии. Значение в развитии атопичных заболеваний

Анафилаксия является эффектом, противоположным профилаксии, т. е.

защитному действию иммунизации. В настоящее время анафилаксию по характеру

образования комплекса антиген — антитело и свойствам иммуноглобулинов

выделяют как отдельный тип аллергических реакций. Анафилаксия — это

аллергическая реакция немедленного типа, возникающая при взаимодействии

вводимого антигена с цитофильными антителами, образовании гистамина,

серотонина, брадикинина и других биологически активных веществ, ведущих к

общим и местным структурным и функциональным нарушениям.

Анафилактическая реакция может быть генерализованной (анафилактический

шок) и местной (феномен Овери).

Механизм анафилактического шока заключается в том, что после введения

сенсибилизирующей дозы антигена происходит выработка и распространение

антител, в частности IgE и IgG, по всему организму. Антитела сорбируются на

клетках органов и тканей, в первую очередь на тканевых базофилах. При

введении разрешающей дозы антиген попадает в кровоток, а оттуда в ткани

различных органов, реагируя с гуморальными антителами и лимфоцитами.

Поскольку иммуноглобулины сорбированы на тканевых базофилах, базофильных

гранулоцитах и других клетках, начинается массивная дегрануляция их, выброс

гистамина, серотонина, активация других биологически активных веществ.

Артериальное давление вначале повышается до 100-140 мм рт. ст., а затем

падает. Снижается температура тела, сокращается гладкая мышечная ткань

внутренних органов. Повышается проницаемость сосудов, сгущается кровь, что

характерно для многих видов шока. Далее механизм шока может развиваться по

порочному кругу.

Картина анафилактического шока у человека - происходит спазм бронхиол,

нарушение вентиляции легких, снижается артериальное давление, температура

тела, нарушается свертываемость крови.

Крапивница и отек Квинке. Крапивница сопровождается появлением зудящих

красных пятен или волдырей, которые могут исчезнуть в течение часа после

попадания антигена в кожу из окружающей среды или из кровотока. Крапивница

у некоторых людей развивается после приема таких пищевых продуктов, как

клубника, а также лекарственных препаратов.

Отек Квинке иначе называют гигантской крапивницей или ангио-

невротическим отеком. В отличие от крапивницы, при отеке наблюдается

локализованное скопление большого количества экссудата в соединительной

ткани и дерме, чаще всего в области век, губ, наружных половых органов, а

также на слизистой оболочке языка и гортани. В некоторых случаях у людей с

отеком Квинке обнаруживается наследственный дефект ингибитора, общего для

калликреина и комплемента. У них облегчена активация биологически активных

веществ, которая может быть вызвана не только комплексом антиген -

антитело, но и неиммунными агентами, например холодом. Однако холод может

вызвать и аллергическую реакцию путем индукции аутоаллергенов.

Поллиноз (от лат. pollen — пыльца). Сюда относятся сенная лихорадка и

сенная астма, которые по виду аллергенов являются пыльцевой аллергией. Для

этих заболеваний характерен сезонный характер, а одним из проявлений может

быть сезонный насморк. Аллергенами служат пыльца и эффирные масла растений.

Сенную лихорадку, крапивницу, отек Квинке относят к атопиям —

аллергическим реакциям, которые обнаруживаются преимущественно у человека и

в возникновении которых важное значение имеют конституционные особенности

организма (атопия дословно — странная болезнь).

Идиосинкразия (от греч.— возникшее произвольно смешение соков). Под

идиосинкразией понимают особую чувствительность некоторых людей к отдельным

пищевым веществам или лекарственным препаратам. Считали, что в отличие от

анафилаксии идиосинкразия может быть вызвана веществами неантигенной

природы, но в настоящее время такие случаи относят к парааллергии.

Дифференциальная диагностика аллергии и псевдоаллергии

Псевдоаллергия (греч. pseudes ложный +аллергия) — патологический

процесс, по клиническим проявлениям похожий на аллергию, но не имеющий

иммунологической стадии развития, тогда как последующие две стадии —

освобождения (образования) медиаторов (патохимическая) и стадия клинических

симптомов (патофизиологическая) — при псевдоаллергии и истинной аллергии

совпадают.

К псевдоаллергическим процессам относят только те, в развитии которых

ведущую роль играют медиаторы, присущие и патохимической стадии истинных

аллергических реакций. Псевдоаллергические реакции наиболее часто

встречаются при лекарственной и пищевой непереносимости. Многие

лекарственные препараты (ненаркотические анальгетики, рентгеноконтрастные

вещества, плазмозамещающие растворы и др.) чаще приводят к развитию

псевдоаллергии, чем аллергии. Частота псевдоаллергических реакций на

лекарственные препараты варьирует в зависимости от вида препарата, путей

его введения и других условий и колеблется, по данным разных авторов, от

0,01 до 30%. Даже атопические заболевания, являющиеся истинно

аллергическими, могут иногда развиваться по механизму псевдоаллергии, т.е.

без участия иммунного механизма.

Второй механизм псевдоаллергических реакций включает неадекватное

усиление классического или альтернативного пути активации комплемента, в

результате чего образуются многочисленные пептиды с анафилатоксической

активностью. Они вызывают освобождение медиаторов из тучных клеток,

базофильных тромбоцитов, нейтрофилов и приводят к агрегации лейкоцитов,

повышению их адгезивных свойств, спазму гладких мышц и другим эффектам, что

создает картину анафилактоксической реакции вплоть до выраженного шока.

Активацию комплемента вызывают полианионы и особенно сильно — комплексы

полианионов с поликатионами. Так, комплекс гепарин + протамин активирует

С1, начальным звеном которой является связывание CIq. Полисахариды и

полианионы определенной молекулярной массы активный альтернативный путь

каскада превращений комплемента за счет связывания ингибитора третьего

компонента.

Третий механизм развития псевдоаллергии связан с нарушением метаболизма

ненасыщенных жирных кислот и, в первую очередь, арахидоновой. Последняя

освобождается из фосфолипидов (фосфоглицеридов) клеточных мембран

нейтрофилов, макрофагов, тучных клеток, тромбоцитов и др. под действием

внешних стимулов (повреждение лекарством, эндотоксином и др.). Молекулярный

процесс освобождения довольно сложен и включает как минимум два пути. Оба

они начинаются с активации метилтрансферазы и заканчиваются накоплением

кальция в цитоплазме клеток, где он активирует фосфолипазу А2, которая

отщепляет арахидоновую кислоту от фосфоглицеридов. Освободившаяся

арахидоновая кислота метаболизируется циклоксигеназным и липоксигеназным

путями. При первом пути метаболизма вначале разуются циклические

эндопероксиды, которые затем переходят в классические простагландины групп

Е2, Е2a и Д2 (ПГЕ2, ПГF2a и ПГД2, простациклин и тромбоксаны. При втором

пути под влиянием липоксигеназ образуются моногидропероксижирные кислоты.

Хорошо изучены продукты, образующиеся под действием 5-липоксигеназы.

Вначале образуется 5-гидроперокси-эйкозатетраеновая кислота, которая может

превращаться в нестабильный эпоксид-лейкотриен А4 (ЛТА4). Последний может

претерпевать дальнейшие превращения в двух направлениях. Одно направление —

энзиматический гидролиз до лейкотриена В4 (ЛТВ4), другое — присоединение

глутатиона с образованием лейкотриена С4 (ЛТС4). Последующие

дезаминирования переводят ЛТС4, в ЛТД4 и ЛТЕ4.

Клиническая картина псевдоаллергических заболеваний аналогична или

очень близка к клинике аллергических болезней. В ее основе лежит развитие

таких патологических процессов, как повышение проницаемости сосудов, отек,

воспаление, спазм гладкой мускулатуры, разрушение клеток крови. Эти

процессы могут быть локальными, органными и системными.

С учетом того, что клиническая картина аллергических и

псевдоаллергических заболеваний часто совпадает, а подходы к их лечению

различаются, возникает необходимость их дифференциации. Иногда заключение о

псевдоаллергическом характере реакции делается на основе знания свойств

вызывающего реакцию аллергена. Так, например, известно, что анальгетики

нарушают метаболизм арахидоновой кислоты, рентгеноконтрастные вещества

прямо вызывают освобождение гистамина из базофилов и тучных клеток. Чаще же

приходится применять весь арсенал специфических аллергологических

Страницы: 1, 2, 3