Радиопротекторы. Защита от радиоактивного поражения

Радиопротекторы. Защита от радиоактивного поражения

ПЛАН КУРСОВОЙ РАБОТЫ:

1. Радиопротекторы — понятие стр 3

2. Основы патогенеза радиационного поражения стр 5

3. Классификация и характеристика радиозащитных веществ стр 12

4. Механизм радиозащитного действия стр 20

5. Практическое применение радиопротекторов стр 21

Широкие масштабы мирного использования атомной энергии в ряде областей —

энергетике, медицине, сельском хозяйстве, промышленности, исследовании

космоса, а также сохраняющаяся угроза военного конфликта с применением

ядерного оружия представляют потенциальную опасность для нынешнего и

будущих поколений. Число лиц, контактирующих с источниками ионизирующих

излучений, будет постоянно возрастать.

Уже более 30 лет ученым известны радиозащитные свойства некоторых

химических веществ. Их изучение проводится в интересах защиты здоровых

тканей у тех больных, которые в связи с онкологическими заболеваниями

подвергаются интенсивной радиотерапии. Очевидна и необходимость защиты

человека от воздействия ионизирующих излучений при ликвидации последствий

аварий на атомных установках и в случае военного конфликта, с применением

ядерного оружия. Дальнейшее проникновение человека в космос также не

мыслится без разработки соответствующих радиозащитных мероприятий.

Радиационная защита в широком смысле включает любые действия,

направленные на уменьшение риска радиационного поражения. К ним в первую

очередь относятся все профилактические мероприятия в области радиационной

безопасности лиц, работающих с ионизирующими излучениями. В 1977 г. изданы

Рекомендации (№ 26) Международной комиссии по радиологической защите. В

1982 г. Международное агентство по атомной энергии в Вене опубликовало

Основные правила безопасности при радиационной защите.

При контакте человека с ионизирующими излучениями высокой мощности

практические меры защиты могут представлять собой:

а) физическое (механическое) экранирование части или всего тела во время

облучения;

б) фракционирование облучения с помощью рационального чередования работы

в зоне радиоактивного загрязнения и вне ее;

в) назначение перед облучением радиозащитных средств (радиозащита в узком

смысле слова).

Радиопротекторы могут быть подразделены на группы с учетом их химической

природы, продолжительности и вероятного механизма защитного действия или

фармакологического эффекта. Для понимания действия радиопротекторов и их

роли в современной радиационной защите мы сочли необходимым включить в

книгу вступительную главу о механизмах радиационного поражения живого

организма. Исчерпывающего представления о них пока не существует, поэтому

не могут быть раскрыты с окончательной ясностью и механизмы защитного

действия радиопротекторов. В то же время данные о процессе послелучевого

повреждения, с одной стороны, и расширение информации о действии

радиопротекторов на различных уровнях живого организма — с другой, взаимно

обогащают наше понимание как пострадиационного процесса, так и

радиозащитного эффекта.

Наряду с радиопротекторами интерес радиобиологов вызывают вещества с

противоположным действием — радиосенсибилизаторы. Одной из главных целей

здесь является изыскание химических соединений, повышающих чувствительность

раковых клеток к воздействию ионизирующей радиации. Таким образом, проблемы

защиты здоровых тканей с помощью радиопротекторов и повышение

чувствительности раковых клеток к облучению путем использования

радиосенсибилизаторов оказываются связанными общностью задач.

Радиопротекторы и радиосенсибилизаторы вместе представляют так называемые

радиомодифицирующие средства. Их комбинированное использование открывает

новые возможности для радиотерапии злокачественных опухолей.

Радиозащитное действие впервые было описано в 1949 году исследователем

Паттом. Цистеин, введенный мышам перед летальным рентгеновским облучением,

предотвращал гибель большого числа животных. Полученные данные,

подтверждающие реальную возможность уменьшения влияния ионизирующих

излучений на биологические процессы у млекопитающих, положили начало

широкому развитию исследовательских программ в целях поиска средств с

выраженным защитным действием, способных обеспечить защиту человеческого

организма.

К настоящему времени проверены радиозащитные свойства тысяч химических

соединений. В 1961—1963 гг. ученые Huber и Spode систематически публиковали

отчеты об испытаниях химических средств на радиозащитную активность.

Клиническое применение получили только некоторые из них. К наиболее

эффективным средствам относятся цистеамин (МЭА), цистамин, аминоэтил-

изотиуроний (АЭТ), гаммафос (WR-2721), серотонин и мексамин. Радиозащитное

действие цистеамина (меркаптоэтиламин, или МЭА) и цистамина (дисульфид МЭА)

впервые описали Bacq и соавт. (1951), АЭТ—Doherty и Burnet (1955),

серотонина—Gray и соавт. (1952), мексамина (5-метокситриптамин, 5-МОТ)—

Красных и соавт. (1962). Гаммафос, в англоязычной литературе обозначаемый

WR-2721, в химическом отношении представляет собой 8-2-(3-аминопропиламино)

тиофосфорноэтиловый эфир. Он был синтезирован Piper и соавт. (1969), а его

радиозащитный эффект установлен Yuhas и Storer (1969).

ОСНОВЫ ПАТОГЕНЕЗА РАДИАЦИОННОГО ПОРАЖЕНИЯ

ВЗАИМОДЕЙСТВИЕ ИОНИЗИРУЮЩИХ ИЗЛУЧЕНИЙ С ВЕЩЕСТВОМ

Ионизирующие излучения получили свое название ввиду способности вызывать

ионизацию атомов и молекул облучаемого вещества. При прохождении через

вещество ионизирующее излучение способствует отрыву электронов от атомов и

молекул, благодаря чему возникают ионные пары: положительно заряженный

остаток атома и молекулы и отрицательно заряженный электрон. Процессы

ионизации атомов и молекул неживого вещества и живой ткани не различаются.

По характеру взаимодействия с веществом ионизирующие излучения делятся на

прямо и косвенно ионизирующие. Прямо ионизирующие излучения ионизируют

атомы поглощающего излучение вещества воздействием несущих заряд

электростатических сил. К ним относятся заряженные частицы — электроны,

протоны и альфа-частицы. Косвенно ионизирующие излучения при взаимодействии

с веществом передают свою энергию заряженным частицам атомов поглощающего

излучение вещества, которые затем как прямо ионизирующие частицы вызывают

образование ионных пар. К этим излучениям относятся электромагнитные

рентгеновское и гамма-излучение, а также корпускулярное излучение

нейтронов, не несущих электрического заряда.

Физическое поглощение ионизирующего излучения протекает за доли секунды

(10-17 — 10-15). Механизмы, ведущие к ионизации и возбуждению атомов

облучаемого вещества, достаточно хорошо изучены и детально описаны в

учебниках биофизики. Менее изучены следующие два этапа развития

пострадиационного повреждения, при которых происходят химические и

биологические изменения. В настоящее время очень мало известно о связи

между химическими и биомолекулярными изменениями и последующими

биологическими эффектами. В развитии пострадиационных процессов в живых

тканях недостаточно изучена роль, в частности, возбужденных атомов.

Из-за потери электрона или его захвата возникают свободные радикалы —

атомы и молекулы, имеющие на орбитальной электронной оболочке один

неспаренный электрон. У стабильных атомов в орбитальном слое всегда

находятся пары электронов, вращающихся вокруг собственной оси в

противоположном направлении. Свободные радикалы обладают высокой

реакционной способностью с выраженным стремлением присоединить или отдать

электрон с тем, чтобы довести общее их число до четного. Исходя из этого,

свободные радикалы делят на окислительные (принимающие электроны) и

восстановительные (отдающие их).

Живая ткань содержит 60—90% воды, поэтому естественно, что при

взаимодействии ионизирующих излучений с тканями организма значительная

часть энергии поглощается молекулами воды. Радикалы, возникающие при

радиолизе воды, могут взаимодействовать с любой органической молекулой

ткани. Реакция свободных радикалов воды с биологически важными молекулами

клеток лежит в основе косвенного действия ионизирующего излучения.

Свободные радикалы воды как промежуточные продукты поглощения энергии

излучений служат средством переноса энергии на важные биомолекулы. Прямое

же действие ионизирующих излучений обусловлено непосредственным поглощением

энергии излучений биологически важными молекулами, При ионизации которых и

возникают свободные радикалы. С точки зрения собственно биологического

повреждения вообще не имеет большого значения то, как повреждена

критическая биомолекула,— прямо или косвенно. Принимая во внимание состав

живой материи, можно допустить, что в радиационном повреждении клеток

участвует как прямой, так и косвенный механизм.

Существенную радиобиологическую роль играет взаимодействие свободных

радикалов с молекулами кислорода. Оно ведет к возникновению перекисных

радикалов водорода и органических молекул, которые могут затем реагировать

с другими органическими молекулами ткани. Усиление радиационного

повреждения клеток и тканей живого организма в присутствии кислорода носит

название кислородного эффекта.

Прямое и косвенное воздействие излучений на биологически важные молекулы

ведет к обширным биологическим изменениям в облученном организме, которые

можно схематически представить как изменения на различных уровнях

биологической организации от молекулы до целостного организма. Эти типы

радиационных поражений приведены в табл. 1.

Таблица 1. Типы радиационного поражения у млекопитающих

|Уровень биологической организации|Важнейшие радиационные эффекты |

|Молекулярный |Повреждение макромолекул |

| |ферментов, ДНК, РНК |

| |и воздействие на обменные |

| |процессы |

|Субклеточный |Повреждение клеточных мембран, |

| |ядер, хромосом, митохондрий и |

| |лизосом |

|Клеточный |Остановка деления и гибель |

| |клеток; трансформация в |

| |злокачественные клетки |

|Ткань, орган |Поражение ЦНС, костного мозга, |

| |желудочно-кишечного тракта; |

| |вероятность гибели, |

| |обусловленной злокачественным |

| |ростом |

|Целостный организм |Смерть или сокращение |

| |продолжительности жизни, |

| |вызванное радиацией |

|Популяция |Изменения генетической |

| |характеристики у отдельных |

| |индивидуумов под влиянием генных |

| |и хромосомных мутаций |

РАЗВИТИЕ РАДИАЦИОННОГО ПОРАЖЕНИЯ

Вслед за поглощением энергии ионизирующего излучения, сопровождаемым

физическими изменениями клеток, происходят процессы химического и

биологического характера, которые закономерно приводят прежде всего к

повреждению критических биомолекул в клетке. Этот процесс протекает менее

10-6 с, тогда как окончательное проявление биологического поражения может

растягиваться ца часы, дни и даже десятилетия.

Для жизненной функции клеток решающее значение имеют белки и нуклеиновые

кислоты. Белки — главный органический компонент цитоплазмы. Некоторые белки

относятся к структурным элементам клетки, другие — к имеющим важное

значение ферментам. Радиационное повреждение белков состоит в уменьшении их

молекулярной массы в результате фрагментации полипептидных цепочек, в

изменении растворимости, нарушении вторичной и третичной структуры,

агрегировании и т. п. Биохимическим критерием радиационного повреждения

ферментов является утрата ими способности осуществлять специфические

реакции. При интерпретации пострадиационных изменений ферментативной

активности in vitro наряду с радиационными нарушениями самого фермента

следует учитывать и другие повреждения клетки, прежде всего мембран и

органелл. Чтобы вызвать явные изменения ферментативной активности в

условиях in vitro, требуются значительно большие дозы, чем in vivo.

Наиболее существенные повреждения клетки возникают в ядре, основной

молекулой которого является ДНК. Ядро у млекопитающих проходит четыре фазы

деления; из них наиболее чувствителен к облучению митоз, точнее его первая

стадия — поздняя профаза. Клетки, которые в момент облучения оказываются в

этой стадии, не могут вступить в митоз, что проявляется первичным снижением

митотической активности спустя 2 ч после облучения. Клетки, облученные в

более поздних стадиях митоза, или завершают цикл деления без каких-либо

нарушений, или в результате инверсии обменных процессов возвращаются в

профазу. Речь идет о радиационной синхронизации митозов, когда клетки с

запозданием снова начинают делиться и производят чисто внешнюю компенсацию

первоначального снижения митотической активности. Нарушения ДНК могут вести

к атипическому течению клеточного деления и появлению хромосомных

аберраций. Неделящиеся клетки пребывают в длительной интерфазе, оставаясь

по большей части вне влияния тех доз излучения, которые вызывают

репродуктивный отказ делящихся клеток.

С нарушением клеточной мембраны связаны радиационные изменения

поведенческих функций ЦНС. Радиационное повреждение эндоплазматического

ретикулума приводит к уменьшению синтеза белков. Поврежденные лизосомы

высвобождают катаболические ферменты, способные вызвать изменения

нуклеиновых кислот, белков и мукополисахаридов. Нарушение структуры и

функции митохондрий снижает уровень окислительного фосфорилирования.

Перечисленные изменения субклеточных структур только намечены,

исследования в данной области ведутся.

Стволовые клетки костного мозга, зародышевого эпителия тонкого кишечника,

кожи и семенных канальцев характеризуются высокой пролиферативной

активностью. Еще в 1906 г. J. Bergonie и L. Tribondeau сформулировали

основной радиобиологический закон, согласно которому ткани с

малодифференцированными и активно делящимися клетками относятся к

радиочувствительным, а ткани с дифференцированными и слабо или вообще не

делящимися клетками — к радиорезистентным. По этой классификации

кроветворные клетки костного мозга, зародышевые клетки семенников, кишечный

и кожный эпителий являются радиочувствительными, а мозг, мышцы, печень,

почки, кости, хрящи и связки — радиорезистентными. Исключение составляют

небольшие лимфоциты, которые (хотя они дифференцированы и не делятся)

обладают высокой чувствительностью к ионизирующему излучению. Причиной,

вероятно, является их выраженная способность к функциональным изменениям.

При рассмотрении радиационного поражения радиочувствительных тканей следует

учитывать, что и чувствительные клетки, находясь в момент облучения в

разных стадиях клеточного цикла, обладают различной радиочувствительностью.

Очень большие дозы вызывают гибель клеток независимо от фазы клеточного

цикла. При меньших дозах цитолиз не происходит, но репродуктивная

способность клеток снижается в зависимости от полученной ими дозы. Часть

клеток остается неповрежденной либо может быть полностью восстановленной от

повреждений. На субклеточном уровне репарация радиационного поражения

происходит, как правило, в течение нескольких минут, на клеточном уровне —

нескольких часов, на уровне ткани — дней и недель, а в целом организме

млекопитающего — в течение месяцев. Обратимая компонента составляет

примерно 90% начального радиационного поражения. Считается, что репарация

50% обратимого поражения у человека занимает примерно 30 (25-45) дней.

Остальная часть обратимого поражения полностью репарируется через 200 ± 60

дней после окончания однократного сублетального облучения. Чем больше

относительная биологическая эффективность (ОБЭ) излучений, тем меньше у

организма возможности восстановления. Необратимая компонента нейтронного

облучения составляет более 10% начального поражения.

Пострадиационная убыль клеток вследствие их гибели в интерфазе, а также

утрата репродуктивной способности части клеток особенно серьезны для тех

непрерывно обновляющихся клеточных популяций, зрелые формы которых имеют

физиологически ограниченное время жизни, после чего они отмирают. Чем

короче цикл созревания и средний срок жизни зрелых клеток какой-либо

системы, тем выраженное и чаще бывают нарушения этой системы в период после

облучения. Те важные органы и системы, выход из строя которых приводит к

гибели организма, называются критическими. Так, к основному тканевому

поражению в диапазоне доз (на все тело) 1-10 Гр относится нарушение

кроветворной функции, получившее название костномозгового синдрома. Доза,

при которой выживает 37% стволовых кроветворных клеток (Д0) у мышей,

составляет 1 Гр. При костномозговом синдроме возникают серьезные нарушения

репродуктивной способности гемопоэза. Эти нарушения с течением времени

после облучения определяют изменения в периферической крови в зависимости

от среднего времени жизни форменных элементов крови и дозы излучения.

Для убыли форменных элементов в периферической крови характерна

определенная последовательность во времени, сопровождаемая следующими

функциональными изменениями.

1. Сокращение числа лимфоцитов отмечается сразу же после облучения и

достигает максимума на 1–3-й сутки. Оно проявляется ослаблением или

подавлением как клеточных, так и гуморальных иммунологических реакций.

2. Уменьшение количества нейтрофильных гранулоцитов (после временного 1–2-

суточного лейкоцитоза, обусловленного выбросом нейтрофилов из депо

организма) достигает нулевой отметки на 4-е и 5-е сутки в случае

летального облучения. При меньших дозах количество нейтрофилов

постепенно сокращается, его минимум приходится на 2–4-ю неделю после

экспозиции. Гранулоцитопения понижает сопротивляемость организма к

инфекциям.

3. Уменьшение числа тромбоцитов происходит параллельно с сокращением

количества нейтрофилов или на несколько суток позже. Дефицит

тромбоцитов вместе с радиационным поражением эндотелия сосудов

проявляется геморрагическим синдромом.

4. Содержание эритроцитов ежесуточно снижается примерно на 0,8%, что

усугубляется кровотечениями и явлениями гемолиза. За первый месяц после

облучения потеря эритроцитов может достигнуть 25% от исходного уровня.

Анемия замедляет процессы репарации, а дефицит кислорода в костном

мозге нарушает его способность восстанавливать гемопоэз.

У мышей Д0 стволовых клеток кишечника составляет 4–6 Гр. Следовательно,

они в несколько раз более радиоустойчивы, чем стволовые кроветворные

клетки. При дозах 10—100 Гр решающим в течении пострадиационного процесса

является поражение кишечного эпителия. Основная причина его гибели состоит

в том, что в условиях денудации слизистой оболочки тонкого кишечника

происходит потеря жидкости, электролитов и белков, сопровождаемая микробной

инвазией и токсемией, ведущими к септическому шоку и недостаточности

кровообращения. Радиационные изменения эпителиального слоя желудка,

толстого кишечника и прямой кишки примерно такие же, но выражены

значительно меньше. Хотя решающим патогенетическим фактором данного

синдрома является денудация слизистой оболочки кишечника, следует иметь в

Страницы: 1, 2, 3