Современные гормональные противозачаточные препараты

Современные гормональные противозачаточные препараты

Кировский Государственный Медицинский Институт

Кафедра Фармакологии

Зав. Кафедрой профессор Заугольников В. С.

Современные гормональные

противозачаточные препараты

г. Киров – 1999 г.

ПЛАН

1. Введение. История контрацепции.

2. Противозачатачные средства.

1. Противозачатачные средства, выпускаемые химическим заводом Гедидон

Рихтер

континуин;

овидон;

ригевидон;

постинор;

антеовин;

три-регол. Клинические наблюдения применения три-регола.

2. Диане-35

3. Эксклютон

4. Депо-провера

3. Заключение.

СОВРЕМЕННЫЕ ГОРМОНАЛЬНЫЕ ПРОТИВОЗАЧАТОЧНИЕ ПРЕПАРАТЫ ЗАВОДА ГЕДЕОН РИХТЕР

(сегодня и в будущем)

Представления о возможности гормонального предупреждения беременности

возникли еще в прошлом веке.

КОНЕЦ ПРОШЛОГО ВЕКА:

установление факта отсутствия зрелых яйцеклеток во время беременности.

ФАБЕРМАНДТ (1921):

предложил применять экстракт яичников для гормональной стерилизации.

1929: открытие эстрогенов.

1934: открытие прогестерона.

1937: МЕЙКРИС и сотрудники: изучение влияние прогестерона на овуляцию

у животных.

МАЕКА81 (1950): получение полусинтетического прогестерон-подобного

препарата из мексиканского растения.

СОlТОN(1950):синтез норэтистерона. Создание 19-норстероидов открыло

новые возможности.

Пинкус и сотрудники в середине 50-ых годов опубликовали свои первые

результаты изучения биологической активности 19-норстероидов у животных,

отметив их противозачаточные свойства. В 1956 году Рок и сотрудники

сообщили об ингибирующем влиянии 19-норстероидов на овуляцию у женщин.

Вскоре после этого появилася первый гормональный противозачаточный препарат

под названием Эновид (США). С тех пор оральная гормональная контрацепция

получила широкое распространение в странах всего мира.

В наше время, по данным ВОЗ (1991), около 100 миллионов женщин

фертильного возраста пользуются различными контрацептивыми средствами. На

рис. выше показано, что свыше 70 миллионов из них принимает гормональные

противозачаточные препараты внутрь:

На рис. выше приводятся данные ВОЗ о применении противозачаточных

средств в Европе в 80-ых годах.

В Венгрии гормональная контрацепция стала распространяться с начала 70-

ых годов. В конце 80-ых годов, как показано ниже, приблизительно 1,75 млн.

женщин, способных к зачатию, использовали различные методы контрацепции.

Свыше 50 % из них принимали внутрь гормональные противозачаточные средства.

Необходимо подчеркнуть, что с самого начала внедрения метода

гормональной контрацепции в ежедневную практику отмечается стремление к

тому, чтобы уменьшить содержание гормонов в препаратах, сохранив при этом

противозачаточный эффект.

В Венгрии первая гормональная противозачаточная таблетка под названием

ИНФЕКУНДИН была выпущена заводом Гедеон Рихтер в 1967 году

Как видно из таблицы, ИНФЕКУНДИН содержал 2,5 мг норэтинодрела и 0,1

мг местранола. Хотя в то время препарат широко применялся в ежедневной

клинической практике - не только для контрацепции, но и с целью содержание

гормонов в нем, как мы сегодня уже точно знаем, было слишком высоким и

поэтому опасным. В настоящее время ИНФЕКУНДИН и БИСЕКУРИН изъяты из

аптечной сети и не производятся.

Состав первых гормональных противозачаточных средств

| |Норэтинодрел |Местранол |

|Эновид |15мг |0,15мг |

|Инфекундин |2,5мг |0,10мг |

|Бисекурин |1мг |0,05мг |

С созданием новых препаратов этой группы, по сравнению с серединой 50-

ых годов, содержание гормонов в противозачаточных препаратах резко

снижалось, кроме того, в новых препаратах использовались вновь

синтезированные гестагены, такие как левоноргестрел, дезогестрел,

норгестимет.

ПРОТИВОЗАЧАТОЧНЫЕ СРЕДСТВА, ВЫПУСКАЕМЫЕ ХИМИЧЕСКИМ ЗАВОДОМ ГЕДЕОН

РИХТЕР

Первые, имеющие историческое значение, препараты

|Инфекундин |2,5 мг норэтинодрела |1967 |

| |100 мкг местранола | |

|бисекурин |1мг диацетат-этинодиола |1970 |

| |50 мкг этинилэстрадиола | |

Препараты, выпускающиеся в настоящее время

|континуин |0,5 мг диацетат-этинодиола |1974 |

|авидон |150 мкг леваноргестрела |1976 |

| |50 мкг этинилэстрадиола | |

|ригевидон |150 мкг леваноргестрела |1979 |

| |30 мкг этинилэстрадиола | |

|постинор |0,75 леваноргестрела |1980 |

|антеовин |50мкг\11д,125мкг\10д |1985 |

| |леваноргестрела | |

| |50 мкг этинилэстрадиола | |

|Три-регол |50мкг\6д,75мкг\5д,125мкг\10|1990 |

| |д леваноргестрела | |

| |30 мкг\6-40мкг\5-30мкг\10д | |

| |этинилэстрадиола | |

Д=день

Гормональные противозачаточные средства, содержащие менее 50мкг

эстрогена, оказались намного безопаснее, чем первоначалью предполагалось.

В начале 70-ых годов был создан препарат КОНТИНУИН, содержащий

микродозы гестагенов (так называемые мини-пили). КОНТИНУИН имел особое

значение для акушеров-гинекологов потому, что это был первый в Венгрии

препарат, который можно было использовать после родов, в период лактации.

В 70-ые годы заводом Гедеон Рихтер были выпущены два новых монофазных

препарата ОВИДОН и РИГЕВИДОН, открывшие новые перспективы в гор-мональной

контрацепции, и кроме Континуина, содержащего гестаген, был создан ПОСТИНОР

- посткоитальный препарат, содержащий левоноргестрел. Создание этих

гормональных противозачаточных средств способствовало разработке

двухфазного препарата завода Гедеон Рихтер, имеющего название АНТЕОВИН.

Этот препарат относится уже к третьему поколению гормональных

противозачаточных средств.

Гестагенным компонентом РИГЕВИДОНа явля-ется левоноргестрел, а

эстрогенным - этинилэстрадиол. Этот препарат имеет преимущественно

гестагенный эффект, который более выражен, чем у БИСЕКУРИНа, эстрогенный же

эффект - слабее

Выбор гормональных противозачаточных средств

|Женщины с уравновешенным гормональным|Бисекурин(снят с производства) |

|фенотипом | |

|Или при фенотипе с легким |Ригевидон |

|преобладанием эстрогенов | |

|Женщины с выраженным эстрогенным |овидон |

|фенотипом | |

|В период лактации |континиум |

|При тромбоэмболическом синдроме |континиум |

|При редком случайном половом акте |Постинор |

|Женщины при фенотипе с преобладанием |антеовин |

|гестагенов- андрогенов | |

|При повышенной чувствительности к |континиум |

|эстрогенам | |

РИГЕВИДОН может быть назначен женщинам при так называемом

уравновешенном гормональном фенотипе, или при фенотипе с легким

преобладанием эстрогенов. Вследствие низкого содержания гормонов РИГЕВИДОН

особенно показан женщинам, впервые применяющим гормональную контрацепцию,

преимущественно нерожавшим. Поскольку этот препарат содержит относительно

небольшое количество эстрогенов, он обладает преимуществами при назначении

женщинам старше 35 лет.

ОВИДОН, также как и РИГЕВИДОН, состоит из двух компонентов, но в

большей дозе. Действие этого препарата характеризуется преобладанием

гестагенного эффекта, поэтому ОВИДОН рекомендуется женщинам с выраженным

эстрогенным фенотипом, плохо переносящим гормональные противозачаточные

средства с преобладанием эстрогенного эффекта.

Клинические исследования, проведенные в Венгрии, показали, что все эти

препараты обеспечивают практически 100%-ое предупреждение беременности.

Условием надежности их действия является точное соблюдение правил

циклического применения препаратов. Применение гормональных

противозачаточных средств приводит к подавлению овуляции, базальная

температура в течение менструального цикла становится монофазой. Во время

периодического прекращения приема таблеток, следующего за трехнедельным (2

1 -дневным) их применением, возникает менструальноподобное кровотечение.

Действие противозачаточных гормональных препаратов обратимо, после

прекращения их приема, обычно в течение 1-4 месяцев, восстанавливается

полноценный менструальный цикл.

Побочные действия гормональных противозачаточных препаратов, в целом,

нерезко выражены

Побочные действия при использовании гормональных противозачаточных средств

|Субъективные |Тошнота,головокружение, боли в области желудка, усилление |

| |аппетита, нагрубание молочных желез |

|Объективные |Межменструальные кровянистые выделения, гипоменорея, |

| |аменорея, ожирение, рвота, кожные изменения, тромбофлебит |

Противопоказания: заболевания печени, тромбозы, злокачественные

опухоли эндометрия, требует особого внимания :варикозное расширение вен,

АГ, психические заболевания, сопровождающиеся депрессией и эпилепсией.

Лекарственное взаимодействия, уменьшающие эффект гормональных

контрацептивов (По Шерегей. 1988)

|Препарат |Межменструальные |Беременность |

| |кровянистые выделения | |

|Пенамециллин |5 |2 |

|Окситетрациклин |1 | |

|Пенаиециллин+барбитурат |1 | |

|Преднизолон+фенильбутазо|1 | |

|л | | |

|Фенильбутазон |6 | |

|барбитурат |3 | |

|Кетоконазол |4 | |

|гризеофульвин |2 | |

|Седативные средства |3 |2 |

|новамидазофен |1 | |

|индометацин |4 | |

|Всего: |31 |4 |

Потребности в надежной посткоитальной контрацепции значительны.

Женщины, не живущие регулярной половой жизнью, не хотят постоянно принимать

противозачаточные препараты. VAN WAGENEN ,MORRIS в 1967 году первыми

сообщили о посткоитальном контрацептивном эффекте эстрогенов в больших

дозах.

В 1969 году Сонтаг и Ковач сообщили о посткоитальном контрацептивном

эффекте диенэстрола. Но ограничением для применения этого метода были

побочные явления.

Гестагены с целью посткоитальной контрацепции начали применяться с

начала 70-ых годов.

В Венгрии левоноргестрел для посткоитальной контрацепции стал

использоваться с середины 1970 года. Препарат Химического Завода Гедеон

Рихтер ПОСТИНОР содержит 0,75 мг левоноргестрела. Способ применения: первую

таблетку препарата примают в течение 1 часа после полового акта, а вторую -

утром следующего дня. Максимальная доза ПОСТИНОРа составляет 4 таблетки в

месяц.

Шерегей в 1982 году обобщил результаты венгерских исследовании,

проводившихся во многих центрах старцы. В них были проанализированы данные

примерно о 9000 приемов препарата у 1300 женщин. Наступило 23 беременности,

среди которых б расценены как следствие ошибок в применении препарата; в 17

случаях беременность развилась по вине пациенток.

Ковач и сотрудники изучали эффективность препарата при половых актах,

происходивших преимущественно в периовуляторном периоде. В этих

случаях был повышен риск возникновения беременности. При анализе

результатов применения препарата при 654 половых актах, 88% из которых

происходили в периовуляторном периоде, установлено, что беременность не

наступила ни в одном случае. Это подтверждает эффективность

левоноргестрела. Разработке посткоитального применения гормональных

контрацептивных препаратов третьего поколения (так называемых двухфазных

контрацептивных средств), способствовало, помимо желания снизить дозу

ингредиентов, также и стремление к тому, чтобы сочетания разных доз

гормонов в этих препаратах приближалось или соответствовало тем изменениям

содержания эстрогенов и прогестерона в плазме крови, которые происходят во

время нормального менструального цикла

Возникла необходимость разработать такой препарат, который, с одной

стороны, содержал бы эстроген и гестаген в оптимальном соотношении (с точки

зрения снижения риска побочных действии), а с другой -в большей мере

соответствовал бы физиологическому менструальному циклу, минимально угнетал

реактивность эндометрия, обеспечивая при этом достаточный контрацептивный

эффект.

Указанной цели удалось достичь при создании многофазных препаратов.

Значительно уменьшилось содержание в них гормонов, применяемых в течение

одного цикла. Уменьшение дозы оказалось значительным даже с учетом большей

биологической доступности применяемого сегодня левоноргестрела по сравнению

с ранее использвавшимися гестагенами (норэтинодрел, этинодиол-диацетат) .

Препаратом третьего поколения, двухфазным гормональным контрацептивным

средством Химического Завода Гедеон Рихтер является АНТЕОВИН

ДВУХФАЗНЫЙ ГОРМОНАЛЬНЫЙ

КОНТРАЦЕПТИВНЫЙ ПРЕПАРАТ (АНТЕОВИН)

Левоноргестрел Этинилэстрадиол

5 - 15 день 0,05 мг 0,05 мг

6 - 25 день 0,125 мг 0,05мг

Двухфазные таблетки АНТЕОВИНа, содержащие во время приема в каждой 11-

Ю-дневной фазе 0,05 мг этинилэстрадиола и 0,05/0,125 мг левоноргестрела,

обеспечивают более физиологическую контрацепцию, лучше регулируют

цикличность выделения эндогенных эстрогенов и прогестерона, редко вызывают

межменструальные кровотечения, не изменяют (или почти не изменяют)

толерантность к глюкозе, не влияют или даже повышают уровень липопротеинов

высокой плотности, могут быть применены в более широком возрастном

диапазоне и, несмотря на минимальную дозу гормонов, обеспечивают надежное

предупреждение беременности.

Клиникофармакологические исследования подтвердили, что изменения

уровня прогестерона, 17-бета-эстрадиола, лютеинизирующего,

фолликулостимулирующего гормонов и пролактина сыворотки крови во время

приема препарата соответствуют концентрации этих гормонов при ановуляторном

цикле, из чего следует, что механизм действия АНТЕОВИНа заключается в

торможенной овуляции.

Гистологические исследования свидетельствуют, что во время приема

препарата не возникает атрофия эндометрия, не развивается ни железистая, ни

очаговая его гиперплазия или очаговая (диффузная) гиперплазия стремы.

Согласно исследованиям Чех и Гати, двухфазный гормональный

противозачаточный препарат обладает преимуществами в отношении влияния на

эпителий влагалища и шейки матки. Во время его приема эпителий в обеих

половинах цикла регенерирует до поверхностного слоя, что обеспечивает более

существенную механическую и химическую защиту от патогенных влагалищных

микроорганизмов .

Прием АНТЕОВИНа приводит к повышению количества рецепторов к

прогестерону в эндометрии и не изменяет количество рецепторов к эстрогенам,

в отличии от комбинированных контрацептивных препаратов с низким

содержанием гормонов, которые одновременно уменьшают количество обоих

рецепторов. Можно предположить, что именно это различие в действии

двухфазных контрацептивных средств обеспечивает более благоприятное влияние

на эндометрий, что характеризуется значительно более редким возникновением

межменструальных кровотечений.

Побочные явления во время приема АНТЕОВИНа встречаются очень редко, в

целом переносимость его хорошая. Только в 3-5% случаев возникают скудные

кровянистые выделения, головные боли, нагрубание молочных желез и тошнота,

однако, все авторы отмечают, что эти симптомы обычно наблюдаются только в

первые циклы приема препарата, а затем, после адаптационного периода, в

большинстве случаев проходят спонтанно.

В результате того, что АНТЕОВИН обладает умеренно преобладающим

эстрогенным эффектом, во время его приема отмечается лечебнодействие в

отношении так называемых менструальных акне и себореи.

Многие авторы отмечают, что двухфазные противозачаточные препараты

являются идеальным методом контрацепции для молодых женщин, при условии,

что их биологический возраст вычисляется исходя из формулы „возраст начала

менструации + 2 года".

Значительным преимуществом АНТЕОВИНа перед монофазными гормональными

контрацептивами является то, что после прекращения его приема быстрее

восстанавливается способность к зачатию.

Известно, что такие нежелательные явления, иногда наблюдаемые во время

применения гормональных противозачаточных препаратов, как повышение

артериального давления, изменения уровня липопротеинов и заболевания

сосудов, связаны в большей мере с гестагенным компонентом, а

гиперкоагуляция и тромботические осложнения - с эстрогенным компонентом. В

пользу более оптимального состава АНТЕОВИНа говорит тот факт, что во время

его приема как активность антитромбина Ш, так и уменьшение

соотношения липопротеинов высокой плотности к липопротеинам низкой

плотности менее выражены, чем во время приема монофазных препаратов. В

период приема АНТЕОВИНа возможно временное повышение уровня аланиновои,

аспарагиновои трансаминаз и щелочной фосфатазы, а также общего холестерина

и триглицеридов, однако, эти изменения не достигают клинически значимых

величин.

Умеренно преобладающий эстрогенный эффект АНТЕОВИНа может быть

использован для лечебных целей в дерматологии. Известны сообщения ряда

гинекологов об излечении обыкновенных угрей, а исследования дерматологов

указывают на положительные результаты применения АНТЕОВИНа при таких

андрогензависимых кожных заболеваниях, как себорея и андрогенная алопеция.

Во всем мире стремятся создать противозачаточные средства, применение

которых сопровождалось бы такими изменениями содержания эстрогенов и

прогестерона в плазме крови, которые происходят во время нормального

менструального цикла

Такой препарат - ТРИ-РЕГОЛ - был создан Химическим Заводом Гедеон Рихтер.

Он состоит из б таблеток желтого цвета (содержащих 0,05 мг левоноргестрела

и 0,03 мг этинилэстрадиола), из 5 таблеток абрикосового цвета (содержащих

0,075 мг левоноргестрела и 0,04 мг этинилэстрадиола) и из 10 таблеток

белого цвета (содержащих 0,125 мг левоноргестрела и 0,03 мг

этинилэстрадиола). ТРИ-РЕГОЛ подобен зарубежным препаратам Логикой,

Страницы: 1, 2