СПИД

- лимфоциты распознают клетки, инфицированные вирусами, “узнавая”

вирусиндуцированные антигены на их поверхности. Однако непременным условием

такого распознавания должно быть наличие на поверхности заражённой клетки,

наряду с вирусиндуцированными антигенами, так называемых белков главного

комплекса гистосовместимости класса I (ГКГ I). Эти белки имеются на

цитоплазматической мембране всех клеток, обладающих ядром. Идентифицировав

названные мембранные антигены, CD8+ - лимфоциты разрушают клетки,

поражённые вирусом (рис. 7).

В отличие от возбудителей других вирусных инфекций, ВИЧ, по-видимому,

кодирует синтез белков ГКГ I с изменённой структурой, которую CD8+ -

лимфоциты не способны распозновать. В результате лизис Т-цитотоксическими

лимфоцитами инфицированных CD4+ - клеток не наступает, несмотря на

присутствие вирусиндуцированных антигенов на их плазматической мембране.

В определённой мере уничтожение заражённых CD4+ - лимфоцитов всё же

имеет место, но реализуется оно, вероятно, иным путём. При наличии на

поверхности CD4+ - клеток адгезированных вирионов и при условии присутствия

в кровотоке антител к ВИЧ такие клетки уничтожаются лимфоцитами -

эффекторами антителозависимой клеточной цитотоксичности. Данная гипотеза

получила своё подтверждение в клинических наблюдениях за больными

гемофилией - носителями ВИЧ (Ekert H., 1987).

Тем не менее, подобный механизм элиминации заражённых клеток,

несмотря на компенсаторный характер и саногенную направленность, вносит

свой негативный вклад в развитие истощения субпопуляции CD4+ - лимфоцитов,

которой принадлежит центральная роль в обеспечении функций клеточного

иммунитета. Действительно, CD4+ - лимфоциты, с одной стороны, распознают

антигены на поверхности антигенпрезентирующих клеток; с другой стороны,

путём непосредственных межклеточных контактов и посредством секреции

лимфокинов (интерлейкин-2, гамма-интерферон) они обеспечивают кооперацию

иммунокомпетентных клеток в динамике иммунной реакции. С учётом сказанного

становиться понятно, почему истощение количества CD4+ - клеток и

формирование их функциональной неполноценности приводит к такому

многостороннему дисбалансу и в конечном счёте к дефициту иммунного ответа.

Необходимо подчеркнуть, что на ранних этапах течения ВИЧ-инфекции,

когда ещё не происходит выраженного снижения количества CD4+ - клеток,

особое значение в развитии дисбаланса иммунной системы принадлежит

нарушениям регуляторных функций Т-хелперов/индукторов. Сказанное

подтверждают результаты исследований Harper М. Е. (1986), согласно которым

доля инфицированных CD4+ - лимфоцитов не превышает 0,01% их числа. Другим

объяснением такого кажущегося противоречия между крайне малым количеством

заражённых лимфоцитов и выраженной картиной иммунодефицита могут служить

данные о секреции инфицированными клетками “растворимого фактора супрессии”

белковой природы, возможно являющегося компонентов оболочки ВИЧ.

Растворимый фактор супрессии в значительной мере нарушает координационные

взаимодействия CD4+ - клеток с другими лимфоцитарными субпопуляциями.

Самого пристального внимания заслуживают результаты работы Cheynier

R. et al. (1988), в соответствии с которыми ВИЧ-1 способен активно

реплицироваться также в CD8+ - лимфоцитах (Т-супрессоры/цитотоксические

клетки) in vitro. Если репликация ВИЧ в CD8+ - клетках имеет место in vivo,

то можно было бы полагать, что последующая инактивация вирусом Т-

супрессорной субпопуляции является существенным дополнительным фактором,

способствующим развитию аутоиммунной реакции у инфицированных ВИЧ. С другой

стороны, данный феномен мог бы объяснить тот кажущийся удивительным факт,

что у части больных СПИД наблюдается истощение периферического пула как Т-

хелперов, так и Т-супрессоров.

Другой важный механизм нарушения функциональных контактов между CD4+

- клетками и лимфоцитами иных подклассов заключается в несостоятельности

распознования СD4+ - лимфоцитами антигенов ВИЧ, предоставляемых

специализированными клетками. Необходимо напомнить, что процесс

идентификации СD4+ - лимфоцитами любых антигенов, появляющихся на

поверхности антигенпрезентирующих клеток (например, макрофагов), возможен

лишь при наличии на плазматической мембране последних ещё одного типа

антигенов-белков главного комплекса гистосовместимости класса II (ГКГ II).

Обладая рецепторами для белков ГКГ II, антигенраспозноющие CD4+ - лимфоциты

идентифицируют одновременно и чужеродный антиген, и белки ГКГ II, и только

в этом случае наступает их реактивная пролиферация и формируется иммунный

ответ (рис.8).

Инфицирование макрофагов вирусом СПИД сопровождается нарушением CD4+

- зависимого распознавания антигенов ВИЧ: с одной стороны, макрофаг

перестаёт экспрессировать на своей поверхности белки ГКГ II, с другой -

рецептор CD4+ - лимфоцита, инфицированного ВИЧ, модифицируется так, что

даже появляющиеся на плазматической мембране макрофага белки ГКГ II не

распознаются. В обоих случаях CD4+ - лимфоциты не воспринимают информацию

антигенпрезентирующих макрофагов.

Необходимо подчеркнуть также, что сродство белков ГКГ II макрофагов к

рецепторам CD4 на поверхности Т- хелперов/индукторов, лежащее в основе

процессов презентации антигена макрофагами Т-хелперам/индукторам,

оказывается столь же близким, как и сродство gp120 к названным рецепторным

образованием. Именно поэтому gp120, экспрессируемый заражёнными клетками,

конкурирует с белками ГКГ II за рецепторы CD4 и таким образом нарушает

процессы кооперации макрофаг - лимфоцит.

Сказанное не исчерпывает всего спектра нарушений функций

мононуклеарной магоцитирующей системы при СПИД. Моноциты и макрофаги

больных характеризуются сниженными бактерицидной и фунгицидной активностью

и способностью к хемотаксису, а также снижением функций рецепторов к Fc-

фрагментам иммуноглобулинов. Дефектность Fс-рецепторов обусловлена блокадой

значительной их доли циркулирующими иммунными комплексами, а также

снижением интенсивности рециклирования рецепторов. Перечисленные нарушения

в значительной степени объясняют причину падения активности воспалительных

реакций у больных СПИД.

Функциональная состоятельность подклассов иммунокомпетентных клеток,

обладающих цитоксическими свойствами естественных киллеров, киллеров, Т-

цитотоксических клеток - отчётливо снижается. Механизмы этого явления

окончательно не установлены (рис.9).

В-система иммунитета на фоне ВИЧ-инфекции также поражается. Одним из

наиболее характерных признаков дисфункции В-клеток при этом является

поликлональная их активация, приводящая к развитию гипергаммаглобулинемии

(поликлональная гаммапатия). Повышается содержание иммуноглобулинов всех

классов, но особенно отчётливо-классов А и G в сыворотке крови. уровень

иммуноглобулинов в сыворотке нарастает по мере прогрессирования ВИЧ-

инфекции, начиная с латентного периода, и достигает максимума на стадии

СПИД-ассоциированного симптомокомплекса. В стадии развёрнутого СПИД

содержание иммуноглобулинов существенно снижается, за исключением IgA,

уровень которого продолжает нарастать. Ряд исследований полагает, что она

может быть обусловлена реактивацией латентных В-лимфотропных вирусов,

таких, как вирус Эпштейна-Барра, степень биологической активности которых

контролируется Т-лимфоцитами.

Несмотря на то, что суммарная концентрация иммуноглобулинов сыворотки

в условиях ВИЧ- инфекции оказывается повышенной, у больных отмечается

характерная диспропорция уровней подклассов иммуноглобулинов, например

IgG.Так, показано, что содержание IgG 1 и IgG 3 у таких пациентов

увеличено, тогда как концентрация IgG 2 и IgG 4 существенно уменьшена.

Прогрессирующее снижение уровня IgG 2 может объяснить возрастающую

восприимчивость больных ВИЧ-инфекцией к патогенному действию

таких микроорганизмов, как Haemophilus, Pneumococcus и Staphylococcus

aureus. Более того, несмотря на увеличение количества циркулирующих В-

лимфоцитов, спонтанно секретирующих антитела, названные клетки остаются

относительно рефракторными к действию митогенов (например, митогена

лаконоса), а также характеризуется крайне слабым ответом на неоантигены.

Таким образом, несмотря на гипергаммаглобулинемию, функциональное состояние

В-системы иммуннитета у больных ВИЧ-инфекцией сходно с таковым на фоне

выраженной гипогаммаглобулинемии.

СПИД - заболевание проявляющееся дефицитом иммунитета . Последним

термином обозначают совокупность механизмов , обеспечивающих защиту

организма от бактерий, вирусов , болезнетворных грибков и других чужеродных

агентов. Для выполнения защитной функции в организме человека существует

иммунная система , в состав которой входят тимус ( вилочковая железа ) ,

костный мозг , лимфатические узлы , cелезёнка и другие ткани .

Важнейшими клетками иммунной системы является лимфоциты , макрофаги и

моноциты . Они имеют рецепторы , воспринимающие ВИЧ . Лимфоциты - основные

клетки иммунной системы - подразделяются на Т- лимфоциты и В- лимфоциты . Т-

лимфоциты в свою очередь делят на Т -хелперы и Т- супрессоры . ВИЧ

поражает преимущественно Т - хелперы и в меньшей

степени макрофаги . Клетки нейроглии ( нервной системы) так же очень

чувствительны к возбудителю СПИДа . ВИЧ может непосредственно поражать

гепатоциты ( клетки печени ) , кардиоциты ( клетки сердца)) , другие клетки

и даже костную ткань .

Взаимодействие вируса и клетки организма человека обусловлено

наличием у них особых белковых структур - так называемых рецепторов .

Вирусный рецептор - это участок вируса , который определяет “ сродство “

вируса и определённой клетки . Клеточный рецептор - это участок клеточной

оболочки , молекулярная структура которого характеризуется избирательным

сродством к определённым молекулам ( вирусным рецепторам ) и способностью

вступать с ними во взаимодействие . Многие клетки организма человека ( Т-

лимфоциты , макрофаги , клетки нейроглии и некоторые другие ) имеют особый

оболочечный белок CD 4 , который взаимодействует с антигеном оболочки

вируса , минуемым gp 120. Вирусный гликопротеид gp 120 “подходит“ к СD 4

как ключ к замку . Взаимодействие СD 4 и gp 120 приводит к прикреплению

ВИЧ к клетке и последующему проникновению вируса в неё .

Макрофаги - это фагоциты, т.е. клетки, захватывающие микробы и другие

чужеродные антигены. Различают макрофаги подвижные (клетки крови моноциты)

и неподвижные, фиксированные в разных тканях. Макрофаги имеются практически

во всех тканях , даже в головном мозге. Поэтому макрофаги называют

“вездесущими“ клетками . Макрофаги первые распознают проникшие в организм

чужеродные агенты , в том числе и ВИЧ . Макрофаги , как и Т- лимфоциты -

хелперы , имеют рецепторы СD4 , которые дают возможность ВИЧ прикрепляться

к макрофагам и проникать в клетку. “Вездесущие “ макрофаги способствуют

поражению ВИЧ всего организма . Правда , молекул маркера СD4 на поверхности

макрофагов , в отличие от Т - хеперов не много . Кроме того , ВИЧ , хотя и

повреждает макрофаги , но не разрушает их . Повреждённые вирусом СПИДа

макрофаги значительно хуже распознают чужеродные агенты и плохо их

“переваривают “ .

Т - хелперы / индукторы , несущие CD 4 , были в совокупности названы

“ дирижёром иммунологического оркестра “ , - они играют центральную роль в

развитии иммунного ответа . На контакт с антигеном эти гены реагируют

делением и выработкой лимфокинов , таких как интерлейкин - 2 , интерфероны

и факторы роста и дифферинцировки В - лимфоцитов . Эти лимфокины действуют

как локальные гормоны , контролирующие рост и созревание лимфоцитов других

типов , в частности цитотоксических / супрессорных ( CD 8 ) Т - лимфоцитов

и продуцирующих антитела В - лимфоцитов . Кроме того , лимфокины влияют на

созревание и функцию моноцитов и тканевых макрофагов .

После заражения выработка антител в начале не нарушается ; появление

антител к оболочечным и сердцевинным белкам вируса в это время служит даже

главным признаком инфекции . За тем в сыворотке повышается концентрация

иммуноглобулинов всех классов , что свидетельствует о поликлональной

активации В - лимфоцит . Причиной этого не совсем ясна , но можно думать,

что имеет место прямая активация В - лимфоцитов вирусом . На более поздних

стадиях заболевания концентрация иммуноглабулинов имеет тенденцию снижаться

.

Наиболее сильное воздействие ВИЧ оказывает на иммунный ответ ,

опосредуемый Т - клеткам. Как и при других вирусных инфекциях , в первые

дни или недели после заражения может возрастать число цитотоксических

супрессорных клеток CD 8 . При этом у здоровых серо-позитивных пациентов

уровня лимфоцитов и различных субпопуляций Т - клеток могут оставаться

нормальными . Однако даже на этой стадии тесты говорят о снижение

пролиферативного ответа на контрольные антигены (например , столбнячный

анатоксин или очищенные производные белка ) . По - видимому , это

обусловлено низкой продукции интерликина 2. Человек может долгое время

иметь антитела к ВИЧ (т.е. серо-позитивным ) и между тем оставаться

здоровым . И всё же число CD 4-xелперов\индукторов неуклонно падает , что

наряду с появлением новых клинических симптомов свидетельствует о

прогрессировании болезни . Позднее , при явно выраженной клинической

картине , уменьшается также количество CD 8 - лимфоцитов .

По мере того как болезнь развивается в направлении лимфаденопатии и

СПИД - ассоциированных симптомов , тесты на активность Т - лимфоцитов in

vitro , в том числе и тесты на продукцию лимфокинов , дают всё более

отклоняющиеся от нормы результаты . Это относится и к тестам на активность

моноцитов и макрофагов , в том числе на способность к уничтожение

внутриклеточных паразитов . Естественная активность клеток-киллеров тоже

снижена . В кожных пробах с контрольными антигенами у больных наблюдается

анергия.

Биопипсия лимфоузлов выявляет у пациентов с лимфаденопатией множество

увеличенных фолликулов , часто с инфильтрацией CD 8 - лимфоцитами с

истощением популяции клеток . На более поздних стадиях , когда размеры

лимфоузлов возвращаются к норме , фолликулы оказываются как бы “

выгоревшими “ , их нормальная структура теряется , а клеток становиться всё

меньше .

Согласно простейшему предположению , причиной иммунного дефицита

может быть разрушение вирусом Т - хелперов / индукторов , а также ,

вероятно , моноцитов и макрофагов . Другая возможность - то , что

гликопротеин оболочки вируса , связывающийся с CD 4 участвует во

взаимодействии хелперов / индукторов с клетками иных типов , это должно

было бы блокировать их нормальную активность . Была также высказана мысль ,

что в иммуносупрессии какую - то роль может играть аутоиммунный ответ . У

больных на ряду с лимфопенией иногда наблюдаются нейтропения , анемия или

тромбоцитопения , и эти явления объясняли выработкой аутоиммунных антител .

Убедительных данных об образование таких антител пока нет , хотя в

сыворотке больных и находили иммунные комплексы . Однако это вирусные

антигены и антитела к ним .

Возможно , что инфицированные СD 4+ - лимфоциты служат мишенями для

иммунных цитотоксических СD 4 + - Т -клеток. Но если это так , то речь

идёт , вероятно , не об аутоиммунной , а о защитной реакции , так как

уничтожение заражённых вирусом клеток - нормальная функция цитотоксических

Т -лимфоцитов . Как- то ни было , если цитотоксические Т - клетки

действительно убивают в данном случае клетки CD 4+ , это должно самым

пагубным образом сказываться на иммунитете.

СПИД - индикаторные болезни 1 группы :

Кандидоз пищевода, трахеи, бронхон и лёгких.

Внелёгочный криптококкоз ( европейский бластомикоз )

Криптоспиридоз с диарией, продолжающийся более одного месяца.

Цитомегаловирусные поражения каких - либо органов ( за исключением лил

помимо печени, селезёнки и лимфатических узлов ) у больного старше одного

месяца.

Инфекция, обусловленная вирусом простого герпеса с язвенными поражениями на

коже ( или слизистых оболочках, которые персистируют более одного месяца

или герпетические бронхиты, пневмонии, или эзофагиты любой

продолжительности у больных в возрасте старше одного месяца ).

Саркома Капоши у больных моложе 60 лет.

Лимфома ( первичная ) головного мозга у больных моложе 60 лет.

Лимфоцитарное интерстициальная пневмония или лёгочное лимфоидное

гиперплазия ( комплекс ЛИ/ЛЛГ ) у ребёнка в возрасте до 13 лет.

Диссеменированная инфекция, вызванная бактериями группы с поражениями

различных органов ( за исключением или помимо лёгких, кожи, шейных или

прикорневых лимфатических узлов ).

Пневмоцистная пневмония.

Пргрессирующая многоочаговая лейкоэнцефалопатия.

Токсоплазмос центральной нервной системы у людей старше одного месяца.

Диагноз СПИД можно поставить и при сомнительном иммунноблоте на

основании наличия СПИД - маркерных заболеваний достоверных подтверждённых

только в тех случаях, когда у больного нет других причин для

иммунодефицита:

Системная кортикостероидная терапия в больших дозах или в течение

длительного времени, а также лечение другими иммунодепрессантами или

цитастатиками за три месяца и менее до появления СПИД - маркерного

заболевания.

Любое из перечисленных заболеваний, выявленное в течение 3 месяцев или

менее после диагностики СПИД - маркерной инфекции, болезнь Ходжкина,

неходжкинская лимфома ( за исключением первичной лимфомы головного мозга ),

лимфолейкоз, множественная миелома, другие злокачественные опухоли

лимфоретикулярной или гистиоцитарной тканей, антииммунобластическая

лимфаденопатия.

3.Врождённый или приобретённый иммунодефицит, не сходный с ВИЧ

–инфекцией (например, сопровождающийся

гипогаммаглобулинемией ).

При достоверно лабораторно подтверждённой ВИЧ инфекции в список СПИД-

индикаторных заболеваний включается ещё ряд инфекций и опухолей :

1) Бактериальные инфекции , сочетание или рецидирующие у детей до 13 лет

( более двух случаев за 2 года наблюдения ) септицемия , пневмония ,

менингит , поражения костей или суставов , абсцессы , обусловленные

гемофильными палочками , стрептококками.

2) Кокцидиомикоз диссеминированный ( внелёгочная локализация ) .

3) ВИЧ-энцефалопатия ( “ВИЧ-деменция “ , “СПИД-деменция “ ).

4) Гиспоплазмоз диссеминированный с внелёгочной локализацией .

5) Изоспороз с диареей , персистирующей более 1 месяца.

6) Cаркома Капоши у людей любого возраста .

7) Лимфома головного мозга ( первичная ) у лиц любого возраста .

8) Другие В-клеточные лимфомы ( за исключением долез ни Ходжкина ) или

лимфомы неизвестного иммунофонотипа:

а) мелкоклеточные лимфомы ( типа лимфомы Беркитта и др. )

б) иммунобластные саркомы ( лимфомы иммунобластные ,

крупноклеточные , диффузные гистициоцитарные, диффузные

недифференцированные ) .

9) Микобактериоз диссеминированный ( не туберкулёз ) с поражением помимо

лёгких , кожи шейных или прикорневых лимфоузлов .

10) Туберкулёз внелёгочный ( с поражением органа помимо лёгких ) .

11) Сальмонеллёзная септицемия рецидивирующая , обусловленная не

сальмонеллой “тиффи”

12) ВИЧ -дистрофия .

Стремительно растущее число научных фактов в

вирусологической , иммунологической и молекулярнобиологической областях о

характере ВИЧ-инфекции у разных групп пациентов позволяет

сформулировать три главных вопроса , ответы на которые значительно

продвинули бы наше понимание ВИЧ-патогенеза :

1. Какие факторы осуществляют успешный контроль за начальной острой

виремией и подавляют репликацию ВИЧ в зародышевых центрах лимфоузлов ?

2. Какие факторы вызывают нарушения лабильного равновесия между

репликацией вируса и контролем за ней иммунной системы ?

Страницы: 1, 2, 3