Терапия (расстройства гомеостаза)

фактора Виллебранда с Тр. и ристомицином, а также взаимодействие Тр. с

сосудистой стенкой, что создает при всех вариантах этой патологии весьма

пеструю картину гемостатический и функциональных нарушений.

Имеются данные, что причиной этого нарушения часто является дефект в

углеводной части молекулы фактора Вилебранда, о чем говорит нередко

выявляемое у больных снижение содержания галактозы в комплексе фактора

YIII. Нарушение полимеризации может быть связано с посттрансляционным

дефектом вследствие дефицита полимеразы или глюкозил-трансферазы, с

нарушением аминокислотной последовательности в молекулах YIII: ФВ или

YIII:РАг.

Тип II болезни характеризуются нарушением гемостаза вследствие резкого

снижения образования и содержания в крови функционально наиболее активных

больших мультимеров фактора YIII:ФВ; приобретают малые комплексы этого

фактора с очень низкой гемостатической активностью. При этом различают два

варианта болезни Виллебранда II типа.

При подтипе IIА имеется парез образования больших мультимеров и небольшое

их содержание как в плазме, так и на поверхности и в гранулах Тр., в связи

с чем очень резко ослаблены все функциональные свойства комплекса фактора

YIII (лишь активность YIII:К не всегда снижена).

Подтип IIВ характеризуется резко сниженным содержанием крупных молекул

только в плазме, тогда как в Тр. и на их поверхности такие мультимеры

обнаруживаются в нормальном или даже повышенном количестве, в связи с чем

ристомицин-агрегация Тр. при этой форме болезни не снижена, а повышена. В

основе этой патологии лежит аномальность крупных мультимеров факторов

YIII:ФВ, в результате которой они определяют большое сродство к рецепторам

Тр. (гликопротеину Iв).

Существуют и малоизученные и редко встречающиеся болезни Виллебранда III и

IV типов.

Это разнообразие болезни Виллебранда определяется, с одной стороны,

сложностью надмолекулярной структуры комплекса YIII фактора и

изменьчивостью взаимодействия входящих в его состав разных активностей, а с

другой - участием субединиц фактора YIII во всех звеньях системы гемостаза

(сосудистом, тромбоцитарном и коагуляционном) и неоднородностью нарушений в

каждом из этих звеньев.

Тем не менее ключевыми в патогенезе этих заболеваний являются следующие

параметры:

1) нарушение синтеза компонентов фактора YIII или его высвобождения из

сосудистого эндотелия,

2) нарушение мультимерной структуры фактора Виллебранда,

3) нарушение взаимодействия фактора Виллебранда с Тр. и распределение его

между плазмой и Тр.

4) сцепленность нарушений разных гемостатических функций, тогда как при

гемофилии А нарушается лишь изолированно коагуляционная функция фактора

YIII,

5) нередкое сочетание с патологией микрососудов и другими дисмезенхимами,

6) аутосомное наследование болезни. В генетическом отношении болезнь

Виллебранда также не

однородна. Наряду с наиболее частым аутосомно-доминантным наследованием

описывают и аутосомно-рецессивные формы, протекающие у гетерозигот скрыто

или бессимптомно, а у гомозигот - очень тяжело.

ГЕМОФИЛИЯ В Гемофилия В - наследственный геморрагический диатез,

обусловленный дефицитом активности фактора IX (плазменного компонента

тромбопластина). Как и гемофилия А, болезнь наследуется по рецессивному,

сцепленному с Х-хромосомному типу, но структурный ген фактора IX расположен

в другом конце этой хромосомы и никак с геном фaктора IX не связан.

Мутирует этот ген в 7-10 раз реже, чем ген фактора YIII.

ПРИОБРЕТЕННЫЕ ГЕМОРРАГИЧЕСКИЕ ДИАТЕЗЫ Среди приобретенных коагулопатий

преобладают вторичные

формы, обусловленные комплексными нарушениями в свертывающей системе крови

и, как правило, более сложным патогенезом, чем наследственные

геморрагические диатезы. Изолированные формы дефицита отдельных факторов

свертывания встречаются лишь в случае специфической иммунной ингибиции

факторов свертывания встречаются при преобретенных коагулопатия редко.

Исключение составляют лишь случаи специфической иммунной ингибиции факторов

свертывания антителами, а также избирательной их сорбции патологическими

гликопротеинами (например, сорбция фактора амилоидом).

Приведем перечень основных клинических ситуаций, при которых наблюдается

большинство встречающихся в клинике преобретенных коагулопатий. 1. В ПЕРИОД

НОВОРОЖДЕННОСТИ: а) дефицит витамин К-зависимых

факторов, б) ДВС-синдром, в) иммунные тромбоцитопении, г) наследственные

нарушение гемостаза, д) иммунные ингибиторы факторов свертывания (пассаж от

матери).

2. ИНФЕКЦИОННЫЕ ЗАБОЛЕВАНИЯ (включая вирусы) и все виды сепсиса: а) ДВС-

синдром, б) специфический васкулит, в) вторичная иммунная тромбоцитопения.

3. ВСЕ ВИДЫ ШОКА, ТЯЖЕЛЫЕ ТРАВМЫ, ТЕРМИНАЛЬНЫЕ СОСТОЯНИЯ - ДВС-СИНДРОМ.

4. ОБТУРАЦИОННАЯ ЖЕЛТУХА: а) дефицит витамин К-зависимых факторов, б)

нарушение синтеза других факторов, в) ДВС-синдром.

5. ТЯЖЕЛЫЕ ЭНТЕРОПАТИИ (особенно у детей до 3 лет): дефицит витамин К-

зависимых факторов, ДВС-синдром.

6. ЗАБОЛЕВАНИЯ ПЕЧЕНИ. 7. ОСТРЫЙ ВНУТРИСОСУДИСТЫЙ ГЕМОЛИЗ. 8. ХИМИЧЕСКИЕ

ОЖОГИ ПИЩЕВОДА И ЖЕЛУДКА. 9. ОСТРАЯ ПЕЧЕНОЧНАЯ НЕДОСТАТОЧНОСТЬ. 10. БОЛЕЗНЬ

ПОЧЕК. 11. СИСТЕМНЫЙ АМИЛОИДОЗ. 12. ГЕМОБЛАСТОЗЫ. 13. КОЛЛАГЕНОЗЫ. 14.

ЗЛОКАЧЕСТВЕННЫЕ НОВООБРАЗОВАНИЯ. и т.д.

Несмотря на множество заболеваний, приводящих к развитию преобретенных

коагулопатий, можно выделить следующие основные патогенетические варианты:

1. ДВС-синдром. 2. Комплексный дефицит К-витаминзависимых факторов

(XII,X,II и IX): - без воздействия антикоагулянтов,

- под влиянием антикоагулянтов непрямого действия.

3. Ингибирование отдельных факторов свертывания специфическими

антикоагулянтами.

4. Нарушения при парапротеинемиях и дисглобулинемиях. 5. Изолированная

гипергипаринемия и влияние других ан

тикоагулянтов прямого действия. 6. При искуственной активации фибринолиза и

дефибрина

ционной. 7. Изолированный преобретенный дефицит отдельных факто

ров свертывания.

МИКРОТРОМБОВАСКУЛИТЫ Различают следующие формы микроваскулитов: 1.

Специфические инфекционные. 2. Неспецифические септические. 3. Вторичные

(симптоматические) при системных иммунных

заболеваниях. 4. Вторичные лекарственные формы. 5. Автономные формы,

протекающие как самостоятельные

заболевания, но в генезе которых существенную роль играют инфекции и

иммунные нарушения.

Остановимся на основных автономных формах микротромбоваскулитов.

ТРОМБОТИЧЕСКАЯ ТРОМБОЦИТОПЕНЕТИЧЕСКАЯ ПУРПУРА (БОЛЕЗНЬ МОШКОВИЦ).

Тромботическая тромбоцитопенетическая пурпура - одна из форм множественного

тромбообразования, характеризующаяся интенсивной агрегацией Тр. и

диссеминированной закупоркой мелких артерий и артериол пластинчатыми

тромбами, вторичным неиммунным гемолизом, тромбоцитопенией потребления,

ишемическим поражением мозга, почек, печени, сердца, и других органов.

ЭТИОЛОГИЯ неизвестна. Гипотезы о вирусах, иммунной и ферментопатической

природе болезни пока полностью не подтверждены. Острое фибрильное начало

болезни и ее скоротечность заставляет думать об инфекционной природе

болезни с преимущественным поражением эндотелия и срывом сосудист-

гуморальной стабилизации Тр.

ПАТОГЕНЕЗ. Центральное место в патогенезе тромботической

тромбоцитопенетической пурпуры занимают белковые сдвиги, вызывающие

массивное пластинчатое тромбообразование. В последующим эти тромбы

трансформируются в гиалиновые тромбы, состоящие в основном из компонентов

цитоплазмы Тр. и компонентов их гранул, а также бетаI-C-глобулина. Эти

белковые депозиты обнаруживаются как в просвете сосудов, так и

субэндотелиально. При этом отсутствует сколько-нибудь выраженная

воспалительная воспалительная реакция в зоне тромбирования. Имеются также

данные о том, что плазма больных ТТП ингибирует простагландиновую

активность и что в ней отсутствует активность, стимулирующая освобождение

простациклина из эндотелия в кровь.

Внутрисосудистое свертывание крови, по данным всех исследований, не

участвует в запуске болезни и у большинства больных ТТП слабо выражена; там

где это свертывание обнаруживается, оно является гепарином и другими

способами не прерывает тромботического процесса, прогрессирования болезни и

не предупреждает летальный исход.

Гемолиз при ТТП обусловлен мацирацией эритроцитов в сосудистом русле в

местах тромбообразования.

Патогенез остальных проявлений ТТП связан с ишемизацией органов вследствие

множественного тромбообразования в них сосудов.

ГЕМОРРАГИЧЕСКИЙ ВАСКУЛИТ Геморрагический васкулит (болезнь Шенлейна-Геноха)

-

одно из самых известных врачам и широко распространенных геморрагических

заболеваний, относящихся к гиперсенситивным васкулитом, в основе которого

лежит асептического воспаления и дезорганизация стенок микрососудов,

множественное тромбообразование, поражающее как сосуды кожи, так и сосуды

внутренних органов. Чаще встречающихся у детей до 14 лет.

ЭТИОЛОГИЯ И ПАТОГЕНЕЗ. Этиология неизвестна. Возможна связь со

стрептококковой и вирусной инфекцией. Провоцирующими факторами наряду с

инфекциями служат прививки,пищевая и лекарственная аллергия, охлаждение,

сенсибилизация эндогенными белками и метаболитами. Отмечена связь

заболевания с аллергической наследственностью.

В настоящее время доказана принадлежность ГВ к иммунокомплексным

заболеваним, при которых микрососуды подвергаются асептическому воспалению

с более или менее глубокой деструкцией стенок, тромбированием и

образованием экстравазатов вследствие повреждающего действия циркулирующих

низкомолекулярных иммунных комплексов и активированных компонентов системы

комплемента.

Комплексы антиген-антитело в эквимолярном их состоянии в плазме

преципитируются и элиминируются из циркуляции фагоцитами. Растворимые или

циркулирующие комплексы образуются при значительном количественном

преобладании антигена над антителами. Именно они и активированный ими

комплимент вызывают васкулит с фибриноидным некрозом, периваскулярным

отеком, блокадой микроциркуляции, лейкоцитарной инфильтрацией, геморрагиями

и дистрофическими изменениями вплоть до некрозов в очагах поражения.

Наряду с указанными основами патогенетическими механизмами при ряде

вариантов болезни отмечается более или менее выраженное участие в процессе

клеточно-опосредованных иммунных механизмов. Активированные антигеном и

иммунными комплексами моноциты и лимфоциты скапливаются в участках

поражения, освобождают моноциты, тканевой тромбопластин, лимфокины,

лизосомальные ферменты и бругие компоненты, в результате чего усиливается

дезорганизация сосудистой стенки и локальное тромбообразование, образуются

периваскулярные гранулемы.

ПАТОГЕНЕТИЧЕСКИЕ ФОРМЫ БОЛЕЗНИ 1. Базисная форма болезни Шенлейна-Геноха:

а) без существенного повышения уровня иммунных комплексов в плазме.

б) со значительным повышением уровня иммунных комплексов в плазме.

Эти формы иммунокомплексные протекающие преимущественно без

тромбоцитопении, выраженного гемолиза, ревматоидного фактора, выраженной

лейкокластической реакции и некрозов. 2. Некротическая форма. То же самое +

выраженная лейкокластическая реакция с некрозами в местах кожных высыпаний.

3. Формы с криоглобулинемией и (или) моноклоновой парапроте

инемией: - с холодовой крапивницей и отеками,

- без холодовой крапивницы и без отеков,

- вторичные формы при лимфомах, лимфогрануломатозе, миеломной болезни,

лимфолейкозе и других опухолях, а также при системных заболеваниях.

Характеризуется преимущественно высоким уровнем иммуноглобулина М,

криоглобулинами в сыворотке крови, синдромом Рейно и др. 4. Смешанные

варианты.

ДРУГИЕ НАРУШЕНИЯ ГЕМОСТАЗА СОСУДИСТОГО И СМЕШАННОГО ГЕНЕЗА

Эта группа заболеваний подразделяется на: А. Врожденные (наследственные)

геморрагические ангио- и ге

матомезенхимальные дисплазии: 1. Соответственно геморрагические

ангиодисплазии (напри

мер, телеангиэктозия или болезнь Рендю-Ослера). 2. Гемангеомы, особенно

протекающие с тромбоцитами и коа

гуляционными нарушениями (микроангиоматозы с тромбоцитопенией).

3. Формы с наследственной неполноценностью соединительной ткани, часто

сочетающиеся с дисфункцией Тр., дефицитом фактор Виллебранда и другими

нарушениями гемостаза (синдром Марфана).

4. Комбинирование в разных сочетаниях аномалии, входящие в перечисленные

выше группы.

Все разнообразные виды патологии объединяет общность основной врожденной

патологии - неполноценность неправильное развитие соединительной ткани, в

том числе субэндотелия сосудов, а также неполноценностью кроветворения и

иммунитета. Б. Приобретенные сосудистые пурпуры:

1. Идиопатические. 2. Застойные и отростатические. 3. Атрофические и

дистрофические. 4. Неврогенные и механические. 5. Прочие формы.

В эту форму весьма неоднородную и во многом мало изученную группу

геморрагий включается все те приобретенные (вторичные), преимущественно

кожные формы кровоточивости, которые связаны с экзо- или эндогенными

поражениями кровеносных сосудов или поддерживающей их соединительной ткани

и протекают без существенных общих нарушений тромбоцитарного гемостаза, при

котором существенно нарушается агрегационная функция пластинок.

ДВС-СИНДРОМ Термином "ДВС-синдром" обозначается неспецифический об

щепатологический процесс, связанный с поступлением в кровоток активаторов

свертывания крови и агрегации тромбоцитов, образованием в нем тромбина,

активацией и истощением плазменных ферментных систем (свертывающей,

калликреин-кининовой, фибринолитической и др.), образованием в крови

множества микросгустков и агрегатов клеток, блокирующих микроциркуляцию в

органах, что приводит к развитию тромбогеморрагий, гипоксии, ацидоза,

дистрофии и глубокой дисфункции органов, интоксикации организма продуктами

белкового распада и другими метаболитами и нередко к возникновению

вторичных профузий кровотечений.

При ДВС-синдроме организм испытывает тяжелейшую двойную поломку:

1) повсеместное внутрисосудистое свертывание крови с неконтролируемыми

микроциркуляциями в органах.

2) последующее истощение гемостаза с неконтролируемыми кровотечениями.

Причиной гибели больных может стать как первое, так и второе нарушение.

ЭТИОЛОГИЯ. Тяжесть, распространенность и темпы развития ДВС-синдрома

варьирует в очень больших пределах - от молниеносных смертельных форм до

летальных, затяжных, от всеобщего свертывания в циркуляции до регионарных и

органных тромбогеморрагий.

Чаще всего возникновение ДВС-синдром обуславливают следующие патологические

процессы и воздействия:

1. Инфекции, особенно генерализованные, и септические состояния.

2. Все виды шока - травматический, геморрагический, ожоговый,

анафилактический, кардиогенный, септический и др.

3. Травматические хирургические вмешательства (особенно при злокачественных

новообразованиях, операциях на паринхиматозных органах, использовании

аппарата искусственного кровообращения, при внутрисосудистых

вмешательствах).

4. Все терминальные состояния, остановка сердца с реанимационными

мероприятиями.

5. Острый внутрисосудистый гемолиз и цитолиз. 6. Акушерская патология -

преждевременная отслойка пла

центы или ручное ее отделение, предлежание плаценты, эмболия околоплодными

водами, внутриутробная гибель плода (в 25-35% случаев).

7. Опухоли, особенно гемобластозы. При острых лейкозах этот синдром

развивается на ранних стадиях болезни у 33-45% больных, а при

промиелоцитарном - у подавляющего большенства больных.

8. Деструктивные процессы в печени, почках, особенно протекающие с

выраженным гемолизом.

10. Иммунные и иммунокомплексные болезни. 11. Аллергические реакции

лекарственного и иного генеза. 12. Гемалитико-уремический синдром. 13.

Болезнь Мошковиц (в 20-25% случаев). 14. Обильные кровотечения. 15.

Массивные гемотрансфузии и реинфузии крови. 16. Отравление

гемокоагулирующими змеинными ядами. 17. Затяжная гипоксия (в том числе

длительная искусст

венная вентиляция легких). и др. ПАТОГЕНЕЗ. Несмотря на большое

разнообразие причинных

факторов, в основе большенства форм ДВС-синдрома лежат следующие механизмы:

1) активация свертывающей системы крови и тромбоцитарного гемостаза

эндогенными факторами - тканевым тромбопластином, продуктами распада тканей

и клеток крови, лейкоцитарными протеазами, поврежденным эндотелием.

2) активирующее воздействие на те же звенья системы гемостаз экзогенных

факторов - бактерий, вирусов, рикетский,трансфузионных и лекарственных

препаратов, околоплодных вод, змеинных ядов и т.д.

3) неполноценность или системное поражение сосудистого эндотелия, снижение

его антитромбического потенциала,

4) рассеянное внутрисосудистое свертывание свертывание крови и агрегация

Тр. и Эр. с образованием множества микросгустков и блокадой ими

кровообращения в органах,

5) глубокие дистрофические деструктивные нарушения в органах-мишенях,

ослабление и выпадение их функции.

6) глубокие циркуляторные нарушения (в том числе при обильной кровопотери);

гипоксия тканей, гемокоагулянтный шок, ацидоз, нарушения микроциркуляции,

связанные с утратой организма способности к физиологической капиллярной

гемодилюции (сладж-синдром), реже - с полиглобулией, тромбоцитемией,

синдром повышенной вязкости плазмы.

7) коагулопатия потребления (вплоть до полной несвертываемости крови) с

истощением противосвертывающих механизмов (дефицит антитромбина III и

протеина С), компонентов фибринолитической и калликреин-кининовой систем

(вслед за их интенсивной активацией), резкое повышение антиплазминовой

активности.

8) вторичная тяжелая эндогенная интоксикация продуктами протеолиза и

деструкция тканей (в острых случаях эндогенный токсический шок).

В патогенезе ДВС-синдрома центральное место занимает образование в

сосудистом русле тромбина (тромбинемия) и истощение как гемакоагуляционного

потенциала, так и механизмов, препятствующих свертыванию крови и агрегации

тромбоцитов.

При подавляющем большинстве форм ДВС-синдрома главным инициатором процесса

свертывания является тканевой тромбопластин. В комплексе с YII фактором он

активирует фактор Х как по внешнему, так и по внутреннему механизму.

При ряде видов ДВС-синдрома важна пусковая роль не только тканевого

тромбопластин, но и контактной активации процесса свертывания (при

экстракорпоральном кровообращении, гемодиализе, искусственных клапанах

сердца и т.д.).

Намного более значим учет степени участия Тр. и Эр. в формировании ДВС-

синдрома. Агрегация Тр. и вовлечение их в тромбообразование - обязательный

компонент патогенеза ДВС-синдрома. Эр. при ДВС-синдроме подвергают как

макро-, так и микротравматизации, вследствие чего их жизнь в циркуляции

укорачивается и возникает симптомокомплекс внутрисосудистого гемолиза. Его

патогенетическое значение очень велико, поскольку он сам по себе активирует

свертывание крови и в результате освобождения большого количества АДФ и

других агентов вызывает агрегацию Тр.

Важнейшая патогенетическая особенность ДВС-синдрома - активация не только

системы свертывания крови, но и других протеолитических систем -

фибринолитической, калликреин-кининовой, комплемента. В следствии этого

сложилось представление о ДВС-синдроме как о "гуморальном протеазном

взрыве", в результате которого кровянное русло больного наполняется большим

количеством продуктов белкового распада.

В процессе развития ДВС-синдрома неуклонно прогрессирует снижение уровня в

плазме основных физиологических антикоагулянтов - антитромбина III и

протеина С. Аналогично расходуются и комплементы фибринолитической системы.

В процессе развития ДВС-синдрома формеруются растворимые комплексы фибрин-

мономеров с фибриногеном, ранними продуктами деградации фибрина и

фибринонективном, что лимитирует внутрисосудистое свертывание, обеспечивает

лизис еще не свернувшихся фибриновых комплексов.

ГЕМОРРАГИЧЕСКИЙ СИНДРОМ при ДВС обусловлен как нарушением свертывания

крови, так и нарушением сосудисто-тромбоцитарного гемостаза - повреждением

сосудистой стенки и развитием тромбоцитопении-тромбоцитопатии.

СТАДИИ ДВС-СИНДРОМА В отечественной литературе в разных вариантах обычно

используется следующая классификация стадий ДВС-синдрома: Стадия I -

гипокоагуляция и агрегация тромбоцитов. Стадия II - переходная с

нарастающей коагулопатией и

тромбоцитопенией, разнонаправленными сдвигами в общих коагуляционных

тестах.

Стадия III - глубокая гипокоагуляция (вплоть до полной несвертываемости

крови).

Стадия IY - восстановительная (или при неблагоприятном течении фаза исхода

и осложнений).

ОСОБЕННОСТИ ГЕМОСТАЗА И ЕГО ПАТОЛОГИЯ У НОВОРОЖДЕННЫХ Проведенная в

последние годы ревизия данных о состоянии системы гемостаза новорожденных

позволила установить следующее:

1. В раннем постнатальном периоде имеется физиологическое снижение как

уровня факторов свертывания (II, YII, IX, X, XI, и XII), так и

физиологических антикоагулянтов (антитромбина III, протеина С и др.), а

также основных компонентов фибринолиза и калликреин-кининовой системы.

Нельзя говорить, что система гемостаза у новорожденного "несбалансирована".

Эта система уравновешена, но на более низком уровне, чем у детей более

старшего возраст и у взрослых. Так, например, отмечается примерно

одинаковое снижение (до 4-60% как К-витамин зависимых факторов свертывания,

так и антитромбина III и др. Предполагается что снижение активности системы

гемостза является защитным механизмом, так как у ребенка неизбежна

активация системы при рождении и в ранний постродовой период.

2. Недоношенность приводит к более выраженному снижению уровней как

прокоагулянтов, так и антикоагулянтов, вследствие чего у этих детей

существенно возрастает риск как геморрагических, так и тромбических

осложнений, но особенно ДВС-синдрома.

3. На состояние системы гемостаза новорожденных значительно влияют сроки

перевязки пуповины и первого прикладывания к груди. В частности, ранняя

перевязка пуповины до перекачивания крови из плацентарных сосудов в

кровоток ребенка приводит к значительно большему снижению К-

витаминзависимых факторов свертывания к 3-4 дням жизни.

Страницы: 1, 2