Цефалоспорины: спектр активности, направления клинического применения

Содержание

- Введение

- Химическая структура цефалоспоринов

- Механизм действия цефалоспоринов

- Механизмы формирования резистентности к цефалоспоринам

- Классификация цефалоспоринов

- Фармакология цефалоспоринов

- Цефалоспорины 1-го поколения

- Цефалоспорины 2-го поколения

- Цефалоспорины 3-го поколения

- Цефалоспорины 4-го поколения

- Побочные эффекты цефалоспоринов

- Список используемой литературы

Введение

Создание и внедрение в клиническую практику антибиотиков класса

цефалоспоринов явилось, безусловно, одним из важнейших событием в истории

химиотерапии бактериальных инфекции. В настоящее время, очевидно, что по

ряду важнейших параметров: спектру антибактериального действия,

фармакокинетике, безопасности и др., цефалоспорины превосходят антибиотики

многих других классов, чем и объясняется их статус антибактериальных

средств, наиболее широко применяемых во многих странах мира.

Рождение цефалоспоринов справедливо связывают с работами G.Brotzu,

предположившего в начале 40-х годов, что периодическое самоочищение сточных

вод в Сардинии обусловлено ингибирующей активностью особых микроорганизмов.

В 1945 г. ему удалось выделить гриб Cephalosporium acremonium (в настоящее

время именуемый Acremonium chrysogenum), обладавший выраженной

антибактериальной активностью по отношению к грамположительным и

грамотрицательным микроорганизмам. Следующим этапом (с 1955 по 1962 г.)

явилось детальное изучение С.acremonium рабочими группами H.Florey и

E.P.Abraham. Из продуктов обмена веществ этого гриба удалось выделить

бактерицидную субстанцию - цефалоспорин С, ставшую исходным веществом для

получения 7-аминоцефалоспорановой кислоты - структурной основы

цефалоспоринов.

В 1962 г. в клиническую практику был введен первый антибиотик класса

цефалоспоринов - цефалоридин, однако широкое клиническое применение

цефалоспоринов началось только в конце 70-х годов. В настоящее время

насчитывается более 50 цефалоспоринов (рис. 1), поэтому нет ничего

удивительного в том, что врач испытывает немалые затруднения при выборе

нужного препарата в соответствии с показаниями. В связи с этим целью

настоящей лекции является объективная оценка возможностей цефалоспоринов в

современной клинической практике.

Рис.1. "Древо" цефалоспоринов (по Periti, 1996)

Химическая структура цефалоспоринов

Цефалоспорины представляют собой бициклические соединения, состоящие из

бета-лактамного и дигидротиазинового колец. Оба кольца и составляют 7-

аминоцефалоспорановую кислоту (7-АЦК) - общее ядро молекулы цефалоспоринов.

При этом модификация химической структуры 7-АЦК сопровождается

существенными изменениями свойств (антибактериальной активности, параметров

фармакокинетики и пр.) соответствующего соединения (рис. 2).

Рис.2. Цефалоспорины: связь между химической структурой и эффектом

(по W.Graninger, 1994)

Механизм действия цефалоспоринов

Антибактериальная активность цефалоспоринов, как и других бета-

лактамных антибиотиков, по крайней мере частично, обусловлена торможением

синтеза пептидогликана - структурной основы микробной стенки.

Пептидогликаны представляют собой длинные полисахаридные цепи со

своеобразной сетчатой пространственной конформацией, в которых чередуются

остатки N-ацетилглюкозамина (NAG) и N-ацетилмураминовой кислоты (NAM). NAG-

и NAM-пентапептидные остатки пептидогликанов синтезируются в цитоплазме

микробной клетки и транспортируются через цитоплазматическую мембрану.

Далее эти остатки встраиваются в существующую пептидогликанную сеть (в

процессе роста и деления клетки) с участием различных энзимов -

транспептидаз, карбоксипептидаз, эндопептидаз. Собственно эти энзимы,

находящиеся в цитоплазматической мембране, являются местом реализации

антибактериальной активности (мишенями) бета-лактамных антибиотиков, в том

числе цефалоспоринов; они получили название "пенициллинсвязывающие белки"

(penicillin-binding proteins - РВР). В результате образования "длительной"

ковалентной связи бета-лактамного антибиотика и РВР последние

инактивируются. При этом эффект назначаемого бета-лактамного антибиотика

зависит от того, какие РВР инактивируются и какую роль они играют в синтезе

пептидогликана и выживании микробной клетки. Важно также подчеркнуть, что

бактерицидный эффект цефалоспоринов реализуется только в процессе роста и

размножения микроорганизмов, тогда как "покоящиеся" клетки неуязвимы для

действия антибиотиков.

Механизмы формирования резистентности к цефалоспоринам

Устойчивость микроорганизмов к действию цефалоспоринов может быть

связана с одним из следующих механизмов: а) видоизменением (модификация)

РВР со снижением аффинности (сродства) к ним цефалоспоринов; б) гидролизной

инактивацией антибиотика (бета-лактамазами); в) нарушением проницаемости

внешних структур микробной клетки для антибиотика и затруднением его

связывания с "мишенью" - РВР.

У грамположительных микроорганизмов цитоплазматическая мембрана

относительно порозна и непосредственно прилежит к пептидогликанному

матриксу, с связи с чем цефалоспорины достаточно легко достигают РВР. В

противоположность этому, наружная мембрана грамотрицательных

микроорганизмов имеет существенно боле% сложную "конструкцию": состоит из

липидов, полисахаридов и белков, что является препятствием для

проникновения цефалоспоринов в периплазматическое пространство микробной

клетки (рис. 3). Цефалоспорины "проходят" сквозь наружную мембрану

микробной клетки через так называемые пориновые каналы. В связи с этим,

очевидно, уменьшение проницаемости пориновых каналов может привести к

формированию антибиотикорезистентности.

Рис.3. Схема строения бактериальной стенки грамотрицательных

микроорганизмов

(по P.A.James, 1996)

Снижение сродства РВР к бета-лактамным антибиотикам рассматривают как

ведущий механизм формирования резистентности Neisseria gonorrhea и

Streptococcus pneumoniae к пенициллину. Метициллинрезистентные штаммы

Staphylococcus aureus (MRSA) продуцируют РВР2 (РВР2а), которые

характеризуются значительным снижением аффинности к

пенициллиназарезистентным пенициллинам и цефалоспоринам. Способность этих

"новых" РВР2а к замещению эссенциальных РВР (с более высоким сродством к

бета-лактамам) в конце концов, приводит к формированию устойчивости MRSA ко

всем цефалоспоринам.

Однако объективно наиболее клинически значимым механизмом развития

устойчивости грамотрицательных бактерий к цефалоспоринам является продукция

бета-лактамаз. Эти инактивирующие антибиотики энзимы кодируются хромосомами

или плазмидами (плазмиды - фрагменты внехромосомной ДНК, которые

размножаются внутри бактерий). Бета-лактамазы широко распространены среди

грамотрицательных микроорганизмов, а также продуцируются рядом

грамположительных бактерий (стафилококки). Связывание бета-лактамазы с бета-

лактамным антибиотиком катализирует гидролиз "критической" аминной связи

лактамного кольца, что и приводит к инактивации антибиотика.

Грамположительные микроорганизмы высвобождают бета-лактамазы

непосредственно в окружающее их внеклеточное пространство. При этом

известно, что большинство цефалоспоринов (за исключением, пожалуй,

цефалоридина) достаточно устойчиво к гидролизующему действию

стафилококковой бета-лактамазы. В связи с этим антистафилококковая

активность цефалоспоринов зависит главным образом от их сродства к

эссенциальным стафилококковым РВР. Так, например, цефамицины и цефтазидим,

являясь достаточно бета-лактамазостабильными, демонстрируют низкую

антистафилококковую активность вследствие низкого сродства к РВР S.aureus.

Бета-лактамазная резистентность грамотрицательных бактерий к

цефалоспоринам имеет более сложный характер. У этих микроорганизмов бета-

лактамазы "заключены" в периплазматическом пространстве. Важно подчеркнуть,

что повышение продукции бета-лактамаз или новообразование энзимов с

повышенным сродством к антибиотику является основной причиной

распространения цефалоспоринрезистентных штаммов среди грамотрицательных

микроорганизмов. При этом высокий уровень продукции TEM-I или SHV-I*(Чаще

всего в названиях бета-лактамаз учитываются основные субстраты-антибиотики,

фамилии исследователей или пациентов. Так, например, термин "ТЕМ" стали

использовать для обозначения плазмидных энзимов, первоначально выделенных

из микроорганизмов у больного Temorina, a SHV - англоязычная аббревиатура

термина "сульфгидрильная вариабельность”), двух наиболее часто

встречающихся плазмидассоцируемых бета-лактамаз бактерий семейства

Enterobacteriaceae (Escherichia coli, Salmonella spp., Shigella spp.,

Klebsiella spp., Enterobacter spp. и др.), ассоциируется с формированием

резистентности не только к пенициллинам - ингибиторам бета-лактамаз, но и к

цефалотину, цефамандолу, цефоперазону.

Отдельные представители семейства Enterobacteriaceae (Enterobacter

spp., Citrobacter freundii, Morganella morganii, Serratia marcescens,

Providencia spp.), а также Pseudomonas aeruginosa демонстрируют способность

к продукции "индуцибельных" хромосомных цефалоспориназ, характеризующихся

высоким сродством к цефамицинам и цефалоспоринам 3-го поколения. Индукция

или стабильное "дерепрессирование" этих хромосомных бета-лактамаз в период

"давления" (применения) цефамицинов или цефалоспоринов 3-го поколения в

итоге приведет к формированию резистентности ко всем доступным

цефалоспоринам. Распространение данной формы резистентности увеличивается в

случаях лечения инфекций, прежде всего вызываемых Enterobacter cloaceae и

Pseudomonas aeruginosa, цефалоспоринами широкого спектра действия.

В последнее время были открыты и так называемые бета-лактамазы

расширенного спектра действия, кодируемые плазмидами (extended-spectrum

beta-lactamases - ESBL). ESBL происходят из ТЕМ-1, ТЕМ-2 или SHV-1

вследствие точечной мутации в активном центре энзимов и продуцируются

преимущественно Klebsiella pneumoniae. Продукция ESBL ассоциируется с

высоким уровнем резистентности к азтреонаму и цефалоспоринам 3-го поколения

- цефтазидиму и др. (табл. 1).

Таблица 1. Чувствительность бетта-лактамных антибиотиков к плазмидным бетта-

лактамазам (по K.Bush et al., 1995)

|Препарат |Отношение к действию ферментов |

| |широкого спектра (ТЕМ-1,2, |расширенного спектра (TEM3-27, |

| |SHV-1) |SHV2-5) |

|Пенициллины|Разрушаются |Разрушаются |

|Цефалоспори|Разрушаются |Разрушаются |

|ны | | |

|1-го |Стабильны |Разрушаются |

|поколения | | |

|2-го |Стабильны |Разрушаются |

|поколения | | |

|3-го |Стабильны |Разрушаются |

|поколения | | |

|Цефпиром |Стабилен |Частично стабилен |

|Карбапенемы|Стабильны |Стабильны |

Устойчивость цефалоспоринов 4-го поколения к действию бета-лактамаз еще

предстоит оценить.

Таким образом, цефалоспорины, потенциально активные в отношении

грамотрицательных микроорганизмов, должны первоначально пройти сквозь

наружную стенку, избежать гидролизной деградации в периплазматическом

пространстве под влиянием бета-лактамаз и далее связаться с РВР на

внутренней мембране микробной клетки.

Классификация цефалоспоринов

Наиболее удачной является классификация цефалоспоринов, в которой учтен

спектр антимикробной активности препаратов (табл. 2). При этом в каждом

поколении (генерации) цефалоспоринов выделяют препарат-прототип, свойства

которого используют при создании новых соединений: 1-е поколение -

цефазолин, 2-е - цефуроксим, 3-е - цефотаксим, 4-е - цефепим.

Таблица 2. Сравнительная характеристика антимикробной активности

цефалоспоринов (по P.Periti, 1996)

|Поколение |Чувствительность микроорганизмов |

|антибиотика | |

| |грамотрицательны|грамположительных|

| |х | |

|1-е |++++ |+ |

|2-е |+++ |++ |

|3-е |+ |+++ |

|4-е |++ |++++ |

Цефалоспорины 1-го поколения характеризуются относительно узким

спектром антимикробного действия, преимущественно в отношении

грамположительных кокков. Цефалоспорины 2-го поколения демонстрируют

вариабельную активность в отношении грамположительных кокков и более

выраженное действие против грамотрицательных бактерий. Несмотря на

относительно высокую активность цефамицинов в отношении грамотрицательных

аэробных и анаэробных микроорганизмов, их также относят к цефалоспоринам 2-

го поколения. Цефалоспорины, оказывающие выраженное бактерицидное действие

на грамотрицательные микроорганизмы, объединены в рубрику цефалоспоринов 3-

го поколения; часть из них характеризуется ограниченной активностью в

отношении грамположительных кокков, особенно метициллинчувствительных

штаммов S.aureus. К этому же поколению отнесен и цефсулазин, хотя

клиническое значение этого препарата состоит в том, что он активен

преимущественно против P.aeruginosa.

Цефепим и цефпиром (4-е поколение цефалоспоринов) демонстрируют

наиболее широкий спектр антимикробной активности, включающий

грамположительные кокки и грамотрицательные бактерии (большинство

представителей семейства Enterobacteriaceae, P.aeruginosa).

Фармакология цефалоспоринов

Основные фармакологические свойства цефалоспоринов представлены в табл.

3. Ряд препаратов (цефалексин, цефуроксим и др.) способен абсорбироваться в

желудочно-кишечном тракте. Цефалоспорины для парентального введения могут

быть назначены как внутривенно, так и внутримышечно (цефалотин показан

только для внутривенного введения). При этом необходимо отметить, что

внутримышечное введение большинства цефалоспоринов очень болезненное, в

связи с чем в качестве растворителя рекомендуют использовать лидокаин.

Таблица 3. Фармакинетика цефалоспоринов

| | | |мг/л | | |

|1-го | | | | | |

|(кефлин) |ч | | | | |

|(палитрекс) |ч | | | | |

|2-го | | | | | |

| |ч | | | | |

|(альфацет) |8 ч | | | | |

|аксетил |12 ч | | | | |

|3-го | | | | | |

|цефотаксим |2 г каждые 6-8 ч |1,0 |5,6-44 |35 |Почки |

|цефтазидим |2 г каждые 8 ч |1,8 |0,5-30 |17 |Почки |

|цефтриаксон |1-2 г каждые 12 ч|8,0 |1,2-39 |83-96 |Почки-50|

|(роцефин) | | | | |% |

| | | | | |% |

Цефалоспорины легко проникают в различные ткани и среды организма,

включая легкие, органы малого таза, перикард, брюшину, плевру, синовиальные

оболочки. С терапевтических позиций большое значение имеет способность ряда

цефалоспоринов (цефтриаксон, цефуроксим, цефтазидим, цефотаксим) проникать

в цереброспинальную жидкость.

Большинство цефалоспоринов выводятся почками; при этом в моче создаются

концентрации этих препаратов, во много раз превышающие минимально

ингибирующие для большинства актуальных возбудителей инфекций мочевыводящих

путей. Вследствие этого в лечении последних можно с успехом использовать

среднетерапевтические дозы цефалоспоринов, но при снижении клубочковой

фильтрации необходима соответствующая коррекция вводимой дозы антибиотика.

Исключением из этого правила являются цефтриаксон и цефоперазон,

экскретируемые преимущественно с желчью. Эти препараты не удаляются при

гемодиализе, поэтому при проведении этой процедуры не требуется

дополнительного увеличения дозы антибиотика.

При заболеваниях печени, даже в отсутствие асцита и его влияния на

распределение антибиотика, существенно нарушается фармакокинетика

большинства цефалоспоринов.

В отличие от фторхинолонов и аминогликозидов цефалоспорины не оказывают

дозозависимого бактерицидного действия. При приеме препаратов быстро

достигается максимальная концентрация их в сыворотке крови с последующим

снижением ее ниже минимальной ингибирующей: период полужизни большинства

цефалоспоринов составляет 0,5-2 ч, и лишь у цефтриаксона достигает 8 ч. В

связи с этим, а также с непостоянным и непродолжительным

постантибиотическим эффектом необходимо строго придерживаться рекомендаций

относительно кратности введения цефалоспоринов.

Цефалоспорины 1-го поколения

Цефалоспорины 1-го поколения обладают высокой активностью против

грамположительных кокков и умеренной в отношении M.catarrhalis, E.coli,

P.mirabilis, K.pneumoniae. Штаммы Bacteroides fragilis резистентны к

действию цефалоспоринов 1-го поколения. Препараты этой группы практически

неактивны в отношении H.influenzae, метициллинрезистентных стафилококков,

пенициллинрезистентных пневмококков и энтерококков. Антибактериальная

активность цефалоспоринов 1-го поколения, вводимых внутрь и парентерально,

практически одинакова (табл. 4).

Таблица 4. Антимикробная активность цефалоспоринов 1-го поколения

| |1 |2 |3 |4 |

|Грамположительные микроорганизмы |

|St. aureus |$$$ |$$$ |$$$ |$$$ |

|Streptococci |$$$ |$$$ |$$$ |$$$ |

|Enterococci |& |& |& |& |

Страницы: 1, 2

МЕНЮ

Цефалоспорины: спектр активности, направления клинического применения

Цефалоспорины: спектр активности, направления клинического применения

ИНТЕРЕСНОЕ