Гормоны щитовидной железы

их концентрацию в несвязанной, активной форме.

Роль белков-переносчиков в процессах транспорта тиреоидных гормонов

заключается в предупреждении потери гормонов через почки и печень и

регуляции скорости их доставки на периферию. То, что сам ТСГ является

объектом регуляции необходимо учитывать при диагностических

исследованиях функции щитовидной железы, поскольку большинство

используемых в клинике методов позволяет измерять общее содержание

тиреоидных гормонов, а не содержание их свободной фракции. ТСГ

образуется в печени и его уровень может регулироваться многими

факторами. Он повышается эстрогенами (при беременности и применении

противозачаточных средств), снижается при терапевтическом введении

андрогенов или глюкокортикоидов и при некоторых болезнях почек. Кроме

того, существует ряд генетически обусловленных нарушений выработки этого

белка: увеличение синтеза или заметное его снижение. Во всех этих

случаях будет регистрироваться сдвиги общего содержания Т3 и Т4, тогда

как содержание свободной его фракции нарушено не будет. Салицилаты,

конкурируя с Т3 и Т4 за связывание с ТСГ, могут понижать общее

содержание тиреоидных гормонов в плазме, тогда как содержание свободной

фракции остаётся в норме.

При определении уровня тироксинсвязывающих белков применяется радио

иммунологический метод, дающий нормальное значения уровня белка в плазме

на уровне 1,2 - 2,2 мг на 100 мл. Кроме того для определения содержания

тироксинсвязывающих белков используют специальные наборы типа 'Тиопак-

3', основанные на способности белков крови связывать тироксин до полного

насыщения.

Таблица 1. Показатели гормональной регуляции гомеостаза у практически

здоровых мужчин г. Архангельска.

|гормон \ |18-20 |21-30 |31-40 |41-50 |

|ТТГ, мЕД/л |3,22(0,20 |3,69(0,46 |2,24(0,22 |2,28(0,25 |

|Т3, нмоль/л |2,63(0,07 |2,57(0,08 |2,32(0,12 |2,40(0,10 |

|Т4, нмоль/л |137,05(3,94|138,61(8,22 |134,58(6,66 |131,64(8,13 |

В крови здорового взрослого человека концентрация общего тироксина

составляет 0,065-0,156мкмоль/л. Концентрация же свободного тироксина

составляет 30 пмоль/л. Для Т3 эти цифры составляют 0,61 нмоль/л и 6

пмоль/л, причём по некоторым данным концентрация Т3 в сыворотке крови у

мужчин на 5-10% выше, чем у женщин. Эти числа непостоянны. На основании

данных исследований (Б.Я. Бакрадзе) можно сделать вывод о зависимости

состояния гипофизарно-тиреоидной системы от сезонов года, состояния

здоровья, возраста и пола. Все эти факторы определяют роль данной

системы в сложных процессах роста, развития и адаптации организма к

меняющимся условиям среды. Её роль в адаптации детского организма

демонстрируется результатами исследования, полученными в сезонном

аспекте. Особенно это выражено в зимний перйод, когда у детей

регистрируется высокий уровень активности тиреотропной функции гипофиза,

при низком уровне гормонов щитовидной железы. Это объясняется тем, что

понижение температуры воздуха компенсируется повышением основного

обмена, в регуляции уровня которого принимает участие процесс

периферического превращения Т4 в Т3. При этом уровень Т3 начинает

повышаться, что зафиксировано исследованиями у взрослых. У детей к этому

механизму прибавляется усиленный расход Т4, связанный с продолжением

роста. Такие изменения и приводят к уменьшению его уровня, с

возрастанием по механизму обратной связи уровня ТТГ.

Подтверждают эти наблюдения и эксперименты на лабораторных животных. У

крыс, длительное время содержавшихся при экстремально низких (-10(С)

температурах в сыворотке снизился уровень тироксина, увеличилось

отношение Т3/Т4, в ткани щитовидной железы повысилось содержание

тиреоидных гормонов. Таким образом при воздействии экстремально низких

температур функциональная активность щитовидной железы повышается,

несмотря на истощение приспособительных реакций организма.

Вообще изменение функциональной активности щитовидной железы

вовлекается в любую реакцию стресса на ранних стадиях, но реакция на

различные воздействия может быть разной. Так при при влиянии низких

температур функциональная актвность щитовидной железы повышается, тогда

как в условиях долговременного стресса ожидания у крыс снижается

гормоносинтетическая активность щитовидной железы, проявляются признаки

гипофункции, которые исчезают только через две недели после окончания

невротизирующего воздействия.

Участие системы гипофиз-щитовидная железа в адаптации организма к

неблагоприятным условиям среды отмечается в исследованиях Раменской Е.Б.

Она отмечает у аборигенов Заполярья несколько большую стабильность

взаимообусловленности эволюционно сложившихся гормональных реакций,

служущюю адаптационнным механизмом. У представителей аборигенов, имеющих

больший срок исторического проживания (ненцев и эскимосов по сравнению с

чукчами и коми) обнаруженные особенности более выражены. Изменения

заключались в повышении уровня тироксина по сравннию со среднеширотным

или уровнем, характерным для приезжих жителей.

Таблица 2. Показатели в системе гипофиз-щитовидная железа у

представителей различных групп населения севера.

|Среднеширотная | |2,50(0,30 |97,0(1,73 |1,72(0,06 |

|Жители г. |М |2,56(0,10 |108,35(1,51 |1,68(0,03 |

| |Ж |2,74(0,10 |114,33(1,62 |1,75(0,03 |

|Приезжие жители |М |2,28(0,06 |103,94(1,08 |1,65(0,02 |

| |Ж |2,39(0,08 |106,97(1,64 |1,68(0,03 |

|Местные жители |М |2,32(0,11 |106,79(1,85 |1,75(0,03 |

| |Ж |2,85(0,11 |112,18(1,98 |1,64(0,02 |

|Аборигены |М |2,28(0,10 |113,33(1,76 |1,76(0,03 |

| |Ж |2,69(0,10 |113,93(1,39 |1,67(0,02 |

Метаболизм тиреоидных гормонов.

Одним из основных направлений метаболизма тиреоидных гормонов является

дейодирование. Дейодирование осуществляется специфическими ферментами -

дейодиназами. 5-дейодиназа ответственна за удаление одного атома йода из

тироксина в 5-ом положении ?-кольца (ближнего к боковой цепи молекулы),

что приводит к образованию рТ3, а действие 5'-дейодиназы приводит к

образованию Т3.

Кроме описанного ранее механизма дейодирования тироксина в щитовидной

железе, потеря тироксином одного атома йода может проходить и в других

органах. Исследованиями установлено наличие 5'-дейодиназы в почках,

печени, культуре фибробластов, а 5-дейодиназы также в плаценте человека.

Показано, что 5'-дейодирование тиронинов в печени опосредуется

микросомальными ферментами ЭПР. Дейодированию в печени подвергается до

75% метаболизируемого тироксина.

Дейодирование тиреоидных гормонов является важнейшим направлением их

метаболизма, но не только. Предполагается, что основным действующим

гормоном является Т3, а тироксин является его предшественником -

прогормоном, обеспечивающим постоянный запас гормона в малоактивной

форме. Т4 связывается с рецепторами клеток-мишеней со сродством в 10 раз

более слабым, чем Т3, т.е. преобладающей метаболически активной формой

гормона действительно является Т3. Таким образом, дейодирование важно не

только для деактивации и выведения гормона из организма, но и для

достижения им оптимального биологического эффекта.

Доказательством того, что Т4 скорее служит прогормоном Т3 являются

исследования с применением радиологического метода, показавшие, что 80%

циркулирующего в крови Т3 являются продуктами дейодирования Т4, а 20%

непосредственно образуются в щитовидной железе. Из 42 нмоль

трийодтиронина, образующегося в организме в сутки, лишь 5% образуется

непосредственно в щитовидной железе, 95% образуется из тироксина.

Превращение тироксина в Т3 ингибируется пропилтиоурацилом и

пропранололом.

Трийодтиронин не единственный продукт дейодирования тироксина. Кроме

него образуется реверсивный (обратный) трийодтиронин, который является

практически неактивным агентом и образуется в относительно больших

количествах при некоторых хронических болезнях, при углеводном голодании

у плодов. В норме 34% Т4 дейодируется до Т3, 42% до рТ3, а оставшиеся

24% непосредственно участвуют в регуляции обменных процессов,

разрушается и экскретируется. Таким образом, в сутки вырабатывается 83-

93 мкг Т4, 22,6-44,8 мкг Т3 и 17-52 мкг рТ3. Концентрация обратного

трийодтиронина в плазме составляет от 14 до 40 нг/100 мл (22,2±2

нг/100мл), а время его распада 5-6 часов. Полагают, что рТ3 является

одним из регуляторов конверсии Т4 в Т3 в клетках тканей-мишеней

(ингибирует реакцию частичного дейодирования Т4 и превращения его в Т3).

Содержание рТ3 резко повышается при состояниях, когда необходимо сберечь

энергию или предохранить организм от перегревания (при голодании,

повышении температуры тела, заболеваниях печени и почек, а также в

пожилом и старческом возрасте). Определение сывороточного уровня рТ3

помогает при диагностике гипер- и гипотиреоза, связанных с нарушениями

дейодирования тироксина. Он повышено при болезни Грейвса и понижен при

гипотиреозе.

По данным радиоиммунологического метода диагностики можно определить

динамику уровня общего тироксина в онтогенезе. У плода во время первой

половины беременности тироксин неопределим или находится на нижней

границе чувствительности метода. Во второй половине внутриутробного

развития отмечается его резкое повышение; его уровень находится на

нижней границе уровня для здорового взрослого человека. В первые часы

после рождения уровень тироксина начинает повышаться и практически

достигает уровня, характерного для взрослого в норме в течение первых 2-

3 дней, а к шести годам окончательно устанавливается 'взрослый' уровень

гормона. После 60-65 лет уровень тироксина в крови незначительно

снижается. Уровень общего трийодтиронина в крови новорождённого

составляет от четверти до трети уровня, наблюдаемого у взрослых, а к 1-2

суткам достигает уровня, регистрируемого у взрослых. В раннем детском

возрасте концентрация Т3 несколько уменьшается, восстанавливаясь в

подростковом, а после 65 наблюдается её снижение, более значительное по

сравнению с уровнем тироксина. Содержание обратного Т3 у новорождённых

резко повышено, но в течение первых недель уровень трийодтиронинов

достигает пропорции, характерной для взрослых.

Пониженное содержание гормонов щитовидной железы у плода и

новорожденного приводит к развитию кретинизма - заболевания, которое

характеризуется множественными нарушениями и тяжелой необратимой

задержкой умственного развития. При возникновении гипотиреоза у детей

старшего возраста наблюдается отставание в росте без задержки

умственного развития.

Из общего количества трийодтиронинов метаболизируется 80%, остальная

часть выделяется в неизменном виде. Превращения трийодтиронинов приводят

к образованию 3,5-дийодтиронона, 3,3'-дийодтиронина, 3'5'-дийодтиронина,

3'-монойодтиронина, нейодированного тиронина, а также, альтернативно,

разрыв связи между кольцами с образованием йодтирозинов (МИТ и ДИТ).

Другие пути метаболизма тиреоидных гормонов включают инактивацию

дезаминированием и декарбоксилированием остатка аланина боковой цепи.

Образование конъюгатов в печени (с ?-глюкуроновой и серной кислотой)

приводит к формированию более гидрофильных молекул, которые выделяются в

желчь, снова всасываются, дейодируются в почках и выделяются с мочой.

Регуляция синтеза и высвобождения гормона щитовидной железы.

Главными компонентами системы регуляции уровня тиреоидных гормонов

являются тиреолиберин - ТТ-релизинг-фактор (ТРФ) гипоталамуса,

тиреотропин, Т3 и Т4. Т3 и Т4 тормозят свой собственный синтез по

механизму обратной связи. Очевидно, медиатором этого процесса является

Т3, т.к. Т4 в гипофизе дейодируется. При этом ингибируется высвобождение

тиреотропина. Т3 также может подавлять высвобождение или секрецию ТРФ.

Стимулом для повышения секреции ТРФ и ТТГ, таким образом, становится

понижение концентрации тиреоидных гормонов в крови.

ТРФ (тиреолиберин) секретируется в гипоталамусе нерибосомальным путём

из аминокислотных предшественников при участии ТРФ-синтетазы. Полученный

синтетическим путём ТРФ, представляет собой полипептид состоящий из 3

аминокислот: пироглутаминовая кислота -гистидин - глутаминовая кислота -

NH2. ТРФ, подобно другим гипоталамическим нейрогормонам может влиять не

только на секрецию ТТГ, но и на его синтез. ТРФ может избирательно

воздействовать на мембранные рецепторы гипофизарных клеток, опосредуя

свой эффект через инозитол-фосфатидный механизм, причем продукты распада

инозитол-фосфатида высвобождая ионы Ca++, активируют ряд важных для

метаболического ответа ферментов. Кроме того, фосфорилирование некоторых

структур биологических мембран клетки приводит к немедленному

освобождению накопленных в гранулах гормонов.

Выделяемый в ответ на стимуляцию тиреолиберином тиреотропин

представляет собой гликопротеид с молекулярной массой около 28000 Да.

Углеводная часть молекулы составляет 15% её массы. Молекула состоит из

двух субъединиц - ?- и ?-цепей.

Действие ТТГ на щитовидную железу определяется мембранно-цитозольным

механизмом и сопровождается стимуляцией захвата йода, ускорением

йодирования тиреоглобулина, стимуляцией резорбции коллоида и выброса

тиреотропных гормонов в кровь в течение первых 30 минут. В дальнейшем в

щитовидной железе наблюдается интенсификация синтеза фосфолипидов,

белка, РНК и ДНК.

Гипофиз в норме вырабатывает от 30 до 200 мЕД гормона в сутки, а его

активность подчинена биоритмам организма. Так, максимальный пик

концентрации гормона (до 200% основного) наблюдается в первые часы сна.

Концентрация ТТГ в крови взрослого здорового человека, определённая

радиоиммунологическим методом, составляет 2-8 мЕД/л.

Надо заметить, что даже полная блокада синтеза тиреоидных гормонов

(например, при лечении антитиреоидными средствами) не будет обязательно

означать немедленное понижение их концентрации в крови человека.

Щитовидная железа содержит достаточное количество гормонов, чтобы

обеспечить поддержание достаточного их уровня в крови в течение

нескольких недель. Имеются также внетиреоидные запасы гормонов в печени

и связанной с белками-переносчиками форме. Некоторую дополнительную роль

играет саморегуляция функции щитовидной железы при недостатке йода.

Некоторую дополнительную регуляцию выработки гормонов может оказать

связанный с соматостатином механизм. Т3 и Т4 усиливают высвобождение

соматостатина, а он в свою очередь ингибирует секрецию тиреотропина

гипофизом.

Механизм действия тиреоидных гормонов.

Значение тиреоидных гормонов.

Тиреоидные гормоны необходимы для нормального роста и развития организма.

Они повышают потребление кислорода тканями, увеличивают частоту сердечных

сокращений, интенсифицируют синтез и деградацию белков и липидов. Снижение

биосинтеза и секреции этих гормонов приводит к задержке психического и

физического развития, к нарушению дифференцировки тканей и задержке

функционального созревания ЦНС. При этом отмечается снижение поглощения O2

организмом, брадикардия, накопление мукополисахаридов в коже, повышение

концентрации липидов и холестерина в крови, гипотермия, нарушение

превращений многих эндогенных метаболитов и лекарственных средств.

Механизм действия.

Гормоны щитовидной железы воздействуют на обменные процессы в клетке за

счет активации механизмов генной транскрипции. Первым этапом в механизме

действия является связывание тиреоидных гормонов с ядерными рецепторами.

Этот процесс в печени и почках подопытных крыс отмечается уже через 30

минут после введения Т3, причём среднее время диссоциации из связи с

рецептором составляет для Т3 15 минут. Очевидно, биологическая роль

принадлежит в большей степени этому гормону, т.к. для него степень сродства

к ядерным рецепторам клеток-мишеней в 10 раз превышает таковую для Т4.

Определена и природа ядерных рецепторов, связывающих Т3, это белок, не

относящийся к гистонам, с молекулярной массой 50500 Да. Тиреоидные гормоны

связываются и с определёнными низкомолекулярными структурами в цитоплазме,

роль которых возможно состоит в удержании гормонов поблизости от истинных

рецепторов.

Связываясь с ядерными рецепторами, тиреоидные гормоны повышают активность

РНК-полимеразы и матричную активность хроматина, что приводит к стимуляции

синтеза новых популяций гетерогенной РНК.

Согласно гипотезе Халберта, тиреоидные гормоны изменяют состав жирных

кислот мембран, что приводит к усилению потоков субстратов синтеза белка в

цитоплазму клеток и более быстрому включению в клетки метаболически важных

солей (Na+,K+, Ca++), сахаров, нуклеотидов.

Под действием тиреоидных гормонов отмечают увеличение текучести липидного

слоя биологических мембран ЭПР, а ещё более глубокие изменения обнаруживают

при гормональном воздействии в липидном составе хроматина ядер. Нарушение в

ядрах соотношения насыщенных и полиненасыщенных ЖК приводит к изменению

вязкости мембран, их транспортных свойств, что также приводит к активации

биосинтетических процессов в клетке.

Усиление под действием тиреотропных гормонов синтеза белков и

фосфолипидов приводит к увеличению количества мембран ЭПР, что является

необходимым условием дальнейшей интенсификации синтеза белков, процессов

роста и дифференцировки.

Действие тиреоидных гормонов на клеточном уровне проявляется повышением

метаболизма и увеличением поглощения O2, т.е. проявлениями калорического

эффекта. Ранее действие тиреоидных гормонов на дыхание относили к

немедленному эффекту, связанному с разобщением окислительного

фосфорилирования, однако исследованиями было показано, что тиреоидные

гормоны вызывают разобщение только в очень высоких, токсичных концентрациях

(5.10-5 - 5.10-4 М), т.е. митохондрии не чувствительны к действию

физиологических концентраций гормонов. В то же время было показано, что

тиреоидные гормоны стимулируют синтез ферментов и других белков на

внутренней мембране митохондрий в результате как деятельности самих

митохондриальных, так и внемитохондриальных, цитоплазматических

белоксинтезирующих систем, находящихся под контролем м-РНК ядра.

Исследования подтвердили активирование хроматина ядра, ускорение синтеза

белка в бесклеточной системе при добавлении тиреоидных гормонов. Надо

отметить, что если при введении небольших доз тиреоидных гормонов

лабораторным животным наблюдается стимуляция биосинтетических и

биоэнергетических процессов, активности мембраносвязанных ферментов, то при

тиреотоксикозе наблюдается обратный процесс, так, например содержание

фосфолипидов в митохондриях печени кроликов при тиреотоксикозе было

понижено по сравнению с нормой.

Согласно теории Эдельмана, большая часть энергии, утилизируемой клеткой,

используется для работы Na+/K+-АТФазного насоса. Гормоны щитовидной железы

увеличивают эффективность этого процесса, повышая число составляющих его

единиц в каждой клетке.

Патологии тиреоидных гормонов.

Гипертиреоз.

Гипертиреоз (тиреотоксикоз) - синдром, обусловленный избыточным

образованием тиреоидных гормонов и повышенным их уровнем в крови. Этот

синдром может быть связан со многими заболеваниями, но чаще наблюдается при

болезни Грейвса.

Основной обмен у больных бывает повышен до 150%. Усиление катаболизма

белков ведёт к потере оссеомукоида тканью кости и, соответственно, к

остеопорозу. При воздействии токсических доз тиреотропных гормонов в

миокарде наблюдается разобщение тканевого дыхания и окислительного

фосфорилирования, снижение интенсивности синтеза и усиление распада белка,

Страницы: 1, 2, 3

МЕНЮ

Гормоны щитовидной железы

ИНТЕРЕСНОЕ