Литература - Патофизиология (Воспаление)

тате изнашивания и повреждения перестают функционировать и

тогда они с помощью мембраны обосабливаются от остальной ци-

топлазмы, подобно фагосомам (сдесь они называются аутофаго-

сомами), сливаются с лизосомами и подвергаются переварива-

нию.

Фагоцитоз и пиноцитоз относятся к механизмам проницае-

мости цитоплазматической мембраны, которые связаны с затра-

той его субстрата, но роль этого механизма проницаемости не-

велика.

Третьим основным механизмом проницаемости является

трансмембранный перенос веществ, не связанный с затратой

компонентов мембраны. К нему относятся такие процессы как

ультрафильтрация, диффузия и активный процесс переноса. Под

ультрафильтрацией понимается однонаправленный процесс транс-

порта молекул веществ через мембрану, обусловленный различ-

ным гидростатическим давлением по обе стороны. Таким образом

в клетку поступают низкомолекулярные вещества, в чстности,

- 15 -

вода. Вместе с водой могут поступать, но с меньшей ско-

ростью, и некоторые нерастворенные в ней неэлектролиты (гли-

церин, мочевина, этанол). При интенсивном потоке воды в

клетку может быть обеспечен траспорт вещества и против кан-

центрационного градиента, например, например, мочевины, га-

лактозы и др. Различают 4 вида диффузии веществ через мемб-

рану: простую, т.е. собственно диффузию, обменную, ограни-

ченную и облегченную.Посредством простой, а также ограничен-

ной диффузии, т.е. протекающей с меньшей скоростью, в клетку

поступают низкомолекулярные субстраты: вода, мочевина, эти-

ленгликоль, тиамин, жирные кислоты, щавелевая кислота, а

также неорганические ионы. Таким же образом в клетку прони-

кают низкомолекулярные патогенные факторы. Наблюдается пря-

мая корреляция между скоростью диффузии этих веществ через

мембрану и их растворимость в липидах.Это связано с тем, что

различные, и в том числе и патогенные могут проникать в

клетку либо после растворения в липидной фазе мембран, либо

через липопротеиновые каналы, связанные с гидрофобностью

этой мембраны. Полагают, что полхорастворимые или нераство-

римые в липидах вещества проникают в клетку через особые по-

ры в мембране - зоны с высокой гидрофобностью.

Важная роль транспорте определнных веществ, например,

ионов натрия, через плазматическую мембрану принадлежит раз-

ности потенциалов, обусловленной ассиметричным распределени-

ем электрического заряда по обе сторонымембраны. Наружняя

повехность заряжена положительно, внутрянняя - отрицательно.

Электрический фактор служит движущей силой также при проник-

новении одновалентных катионов (калия, рубидия, и др.) через

эпителиальный барьер по межклеточным щелям. В этом случае

наблюдается разность электрических потенциалов по обе сторо-

- 16 -

ны эпителиального пласта, то что носит название трансмураль-

ный потенциал. В случае обменной диффузии наблюдается обмен

равновесный одноименными ионами между периферической об-

ластью цитоплазмы клетки и микросредой, окружающей ее. Дан-

ный транспортный механизм не может обеспечить ни накопление

, ни убыль вещества клетки.Облегченная диффузия вещества

осуществляется без энергетических затрат, и этот процесс ус-

коряет наступление канцентрационного равновесия по обе сто-

роны мембраны. В от личие от облегченной диффузии механизм

активного транспорта осуществляется перенос веществ через

мембрану против градиента концентрации и является энергоза-

висимым. В основе облегченной лежит функционирование специ-

альных веществ - переносчиков, способных образовывать неп-

рочные компоненты компоненты с субстратами по одну сторону

мембраны, транспортировать через толщу мембраны и освобож-

дать субстрат по другую его сторону. Затем вещество-перенос-

чик возвращается в исходную позицию и вся цепь событий вновь

повторяется. Ото принцип челночного механизма. В основе ак-

тивного транспорта лежит функционирование в мембране сложно-

го комплекса разнообразных ферментов, осуществляющий специ-

фический и ориеентировочный перенос субстрата.

Благодаря этим ферментам часто осуществляется процесс

фосфорилирования в связи с которым субстрат поступает в

клетку в более легко доступной форме, чем нефосфорилирован-

ного соединения для их дальнейшего метаболизма. В нативной

мембране эти процессы сопряжены с реакциями образования

энергии, что позволяет системам активного транспорта произ-

водить перенос веществ против градиента концентрации. Такая

система активного транспорта действует по отношению к ионам

натрия и калия. Важнейшим звеном этого механима является

- 17 -

фермент натрий-калий активируемая АТФ-аза, который осущест-

вляет перенос натрия из клетки, калия в клетку и одновремен-

но обеспечивает данный процесс энергией за счет гидролиза

АТФ. Кроме ионов калия и натрия путем активного транспорта в

клетку и из клетки переносятся ионы сульфата, ионы железа,

некоторые моносахариды, аминокислоты, дипептиды, трипепти-

ды,некоторые азотистые основания,зелчные кислоты, витамины.

Таким же образом активный транспорт может осуществляться по

отношению к патогенным факторам, имеющим сходную структуру с

перечисленными веществами. Следовательно, все механизмы, с

помощью которых патогенный фактор можетпопасть в клетку свя-

заны с наличием транспорта через цитоплазматическую мембра-

ну. Рассмотрим современное состояние вопроса о строении этой

мембраны. Клеточная мембрана на электронограммах представля-

ет собой трехслойную структуру. Подобная трехсойная структу-

ра обнаружена во всех мембранах цитоплазматических орга-

нелл,однако, их толщина несколько меньше, чем клеточная

мембрана, и имеет некоторые особенности химического состава

и активности ферментов. Согласно современной концепции,

мембрана состоит из двух молекул фосфолипидов, расположенных

более или менее перпендикулярно к ее поверхности, так что их

не полярные или гидрофобные концы соприкасаются друг с дру-

гом, а полярные гидрофильные обращены к водным растворам по

ту или иную стороны мембраны. Клеточная мембрана непроницае-

ма для макромолекул и белки цитоплазмы не выходят через нее

из клетки в тканевую жидкость. В клетке белки создают Колло-

идно-осмотическое давление, которое уравновешивается осмоти-

ческим давлением тканевой жидкости и за счет растворимых в

ней различных веществ, поэтому вода не поступает в избытке в

ктетку. Осмотическое давление внеклеточной жидкости в отли-

- 18 -

чие от клеточной создается не сколько белком, сколько более

высокой концентрацией ионов снаружи, чем внутри клетки. Для

поддержания разницы концентрации неорганических ионов по обе

стороны мембраны существует специальный механизм создающий

разность потенциалов между двумя поверхностями мембраны.

В нервных и мышечных клетках разность потенциалов дос-

тигает 85мвт, причем наружняя сторона заряжена более положи-

тельно по отношению к внутенней, обращенной к цитоплазме.

Для поддержания разности потенциалов клеточная мембра должна

облабдать диэлектрическими свойствами, что в сочетании с

другими ее качествами, такими как относительная проницае-

мость для жирорастворимых веществ, соответствует представле-

нию о значительном содержании в ней липидов, которые являют-

ся хорошими диэлектриками.

Более высокая концентрация ионов натрия в тканевой жид-

кости, т.е. снаружи от мембраны, и более высокая концентра-

ция ионов калия в цитопламе, чем в тканевой жидкости, под-

держиваетс при помощи так называемого натриевого или нат-

рий-калиевого насоса. Перенос ионов обеспечивает специальный

фермент, который использует инергию, поставляемую клетками,

он выкачивает ионы натрия наружу из клеточной мембраны, под-

держивая их концентрацию внутри клетки н более низком уров-

не, чем снаружи. Одновременно этот фермент захватывает ионы

калия снаружи и освобождает их внутри клетки. Однако, коли-

чество оинов калия, периносимых внутрь, не соответствует ко-

личеству ионов натрия, переносимых наружу. Известно, что пе-

ренос глюкозы, аминокисло и жирных кислот, а также некоторых

других ионов из тканевой жидкости в цитоплазму осуществляет-

ся с помощью особых ферментов и этот процесс является энер-

гозависимым. Подобный механизм называется системой активного

- 19 -

переноса. Патогенный фактор, имеющий химическую структуру

аналогичную жирам, белкам и углеводам, может транспортиро-

вать в клетку также путем активного переноса.

Реакция клетки на физиологический или болезнетворный

фактор опосредуется через аденилат циклазу, которая воспри-

нимает, трансформирует и передает в клетку информацию с по-

верхности плазматических мембран и таким образом контролиру-

ет течение различных биохимических процессов. Чувствитель-

ность фермента к разнообразным гормонам, ионам, нуклеотидам,

и др. делает делает возможным его участие в многосторонней

тонкой регуляции этих процессов. Аденилатциклаза состоит из

трех функционально различных участков:

I - рецепторного, осуществляющего избирательное связы-

вание определнного гормона, медиатора или биологически ак-

тивного вщества на внешней поверхности плазматической мемб-

раны;

II - каталитического, обеспечивающего образование цик-

лического АМФ из АТФ;

III - коммуникаторного, осуществляющего связь между

этими участками.

Таким образом, регуляция аденилциклазной активности мо-

жет осуществлятся на любом из этих трех уровней в зависимос-

ти от воздействующего фактора. Аденилциклаза различных тка-

ней активируется специфическими гормонами. Для обеспечения

связывания гормонов рецепторами необходимы интактные

SH-группы, а для передачи гормонального сигнала каталитичес-

кой единицы условием является целостность мембран. Аденилат-

циклаза теряет чувствительность к гормонам в результате воз-

действия на клетку детергентами, фофолипазой и другими пато-

генными факторми. Большое значение в регуляции активности

- 20 -

аденилатциклазы играют различные катионы, особенно магний и

кальций. Магний необходим для активации фермента и образова-

ния комплекса с субстртом. Еще более мощным активатором де-

нилатциклазы является ион марганца, в то время как ионы рту-

ти, свинца, меди, кобальта и цинка тормозят активность этого

фермент. В высоких концентрациях кальций выступает как инги-

битор данного фермента, а физиологических - как активатор.

Активация аденилатциклазы вовлекает в деятельность сложную

многокомпонентную систему клетки-мишени, которая включает

прежде всего продукцию цАМФ и цАМФ-зависимые протеинкинахы,

определяющие функцию циклического нуклеотида. Наряду с цАМФ,

образуется и другой циклический нуклеотид - цГМФ, т.е. гуа-

нилциклаза. Протеинкиназы активизируются с помощью цикличес-

ких нуклеотидов, и их функция заключается в процессе адапта-

ции разных клеток тканей к специфическим для них физиологи-

ческим нагрузкам. цАМФ-зависимые протеинкиназы участвуют в

фосфорилировании белков микротрубочек, сами входя в их сос-

тав в качестве одного из компонентов. С различными протеин-

киназами связывают также такие разнообразные стороны актив-

ности клеток, как мобилизации энергетических механизмов, ак-

сональный транспорт, синтез медиаторов и др.

Таким образом, активация аденилатцеклазной системы мо-

билизует и защитные механизмы, играющие первостепенную роль

при повреждении клетки патогенными фактором.

Всякая воспалительная реакция начинается с воздействия

патогенного фактора на ткань, важнейшим компонентом которой

является клетка. Поэтому необходимо рассмотреть общие меха-

низмы, лежащие в основе острого повреждения клетки. Понятно,

что"выделение" клетки из органической связи с функциональным

элементом и органом является условным и служит лишь для ана-

- 21 -

лиза реакции на клеточном уровне с последующим рассмотрением

этого вопроса и на более высоких уровнях интеграции организ-

ма.Реакция клетки на повреждающий фактор зависти от исходно-

го состояния самой клетки, а также характеристики болезнет-

ворного агента. Состояние клетки определяется, в свою оче-

редь, особенностями строения ее цитоплазма тической мембраны

характером и свойством межклеточных контактов, строением и

сотавом гликокаликса и многих других факторов, которые раз-

бирались ранее. Одним из важнейших составляющих резистент-

ности клетки к внешним воздействиям является состояние ее

ферментных систем. Недостаточность ферментов может быть пер-

вичной и вторичной. Первичная недостаточность возникает в

результате нарушения синтеза белка, вследствие изменения

нуклеотидной последовательности в пределах одного гена или

группы генов. В результате возникают соответственно моноген-

ные болезни (фенилкетонурия), обусловленная недостаточностью

одного фермента или полигенные - врожденный сахарный диабет,

ранний атеросклероз и др., связанные с дефицитом нескольких

фермкентов. В данном случае врожденная недостаточность фер-

ментов является основной причиной развития болезни. Разнооб-

разные сочетанные нарушения в деятельности ферментных систем

возникают также при хромосомных болезнях, когда когда насле-

дуются количественные или качественные нарушения в хромосом-

ном аппарате клетки (болезнь Дауна, трисомия Ч и др.). Пер-

вичная недостаточность синтеза ферментов может быть на ядер-

ный аппарат свободными радикалами при активации свободно-ра-

дикального окисления в клетке. Чаще всего это связано с де-

фицитом ферментов антиоксидантной системы или с облучением.

В отличие от наследственного, приобретенное нарушение

деятельности ядерного аппарата клетки вызывает развитие не-

- 22 -

достаточности не одного или нескольких, а большего числа

различных ферментов, в связи с чем нарушаются основные функ-

ции клетки.Возникающие изменения могут оказываться несовмес-

тимыми с жизнью клетки, она погибает, либо резко снижается

ее резистентность к действию патогенных фаторов. Вторичная

недостаточность ферментных систем является приобретенной и

связана с воздействием патогенных факторов непосредственно

на ферменты. К таким воздействиям относятся инактивация ак-

тивных центров ферментов токсинами, солями тяжелых металлов;

резкие изменения температуры, осмолярность клетки, кислот-

ность, недостаточности энергетического обеспечения деятель-

ности ферментов, нарушение связи некоторых ферментов с мемб-

ранами, например, в митохондриях и др.

Вторичное снижение ферментативной активности может так-

же обусловлено недостаточной стимуляцией образования вторич-

ных посредников (цАМФ и цГМФ) в результате нарушения дея-

тельности аденилатциклазной системы цитоплазматической мемб-

раны.Следует отметитть еще одну причину вторичной недоста-

точности ферментных систем, связанную с нарушением гормо-

нальной регуляции, т.е. активность ряда ферментных систем

зависит от содержания гормонов. Например, при инсулярной не-

достаточности уменьшается активность гексокиназы, особенно в

почках и усиливается деятельность ферментов глюконеогенеза и

т.д. В этих случаях характер нарушения в клетках зависит от

вида и степени гормонального дисбаланса. Страдают в начале

клетки-мишени, ферментные системы которых находятся под ре-

гулирующим действием соответствующих гормонов. При рассмот-

рении патофизиологии острого повреждния клетки следует отде-

льно остановиться на роли лизосомального аппарата. Существу-

ет много причин, приводящих к недостаточности функции лизо-

- 23 -

сом: угнетение их продукции комплексом Гольджи с участием

эндоплазматической сети, стабилизация мембран лизосом при

избытке глюкортикоидов, уменьшение содержания в лизосомах

гидролитических ферментов. В этих случаях страдает аппарат

питания и защиты клетки, т.е. функций, которые осуществляют-

ся с помощью лизосом. Освободившиеся ферменты, в конечном

счете, вызывают аутолиз всей клетки. При умеренной степени

лабилизации лизосомальных мембран, освобождающиеся в цитоп-

лазму ферменты вызывают возбуждение деятельности органелл,

сонхронизацию их активности. Вместе с тем, это приводит к

увенличению проницаемости клеточных мембран, что облегчает

поступление в клетку болезнетворных факторов и проявление их

патогенного действия в связи со снижением резистентности

клетки.

Если же большое количество лизосом или ферментов посту-

пает в окружающую среду, то это приводит к развитию типичной

воспалительной реакции со всеми характерными компонентами. В

данном случае причиной воспалительной реакции являются фер-

менты, освободившиеся в результате массивного повреждения

лизосом. Чаще всего такая ситуация развивается при при имму-

нологической реакциях, приводящих к накоплению в органах,

например, в костно-суставном аппарате большого количества

микро- и макрофагов, являющихся источниками лизосомных фер-

ментов.Нарушение питания вызывает недостаточность образова-

ния энергии, пластических и других функций клетки, подавле-

ние механизма образования фагосом, в которых перевариваются

патогенные тельца, создает условия для поврежедния внутрик-

леточных структур. Можно говорить о снижении резистентности

клетки к действию патогенных факторов. В условиях патологии

лизосомы подвергаются разрушения под влиянием некоторых бак-

- 24 -

териальных токсинов и лекарственных аппаратов, при введении

больших доз витамина А, в результате иммуноконфликтных ситу-

аций и т.д. Если разрушение лизосом достигает резкой степени

и освобождается много гидролаз, то это вызывает повреждение

органелл, нарушение обменных процессов, вплоть до состояния,

несовместимого с жизнью клетки. Функциональные проявления

острого повреждения клетки делятся на: преддепрессионную ги-

перактивность, парцеальный некроз и тотальное повреждение.

Эти проявления и составляют сущность острого повреждения

клетки в зависимости от ее строения, исходного функциональ-

ного состояния, вида болезнетворного фактора и механизма его

воздействия. Преддепрессионная гиперактивность возникает

вследствие обратимого повреждения клетки после воздействия

умеренным дозами болезнетворных факторов. В результате этого

в мембране клетки происходит неспецифическое возбуждение

аденилатцеклащной системы и вовлечение механизмов защиты,

что выражается в активности образования вторичных посредни-

ков (циклических неклеотидов) и услитения деятельности орга-

нелл, в первую очередь митохрондрий. Увеличение чила функци-

онирующих митохондрий приводит к усилению окисления субстра-

тов и активации синтеза АТФ. Одновременно с этим мобилизует-

ся все энергетические процессы, направленные на повышение

резистентности клетки к болезнетворному агенту, ускорение

его ращипления и удаления его из клетки. В результате может

произойти "выздоровление" клетки с последующим восстановле-

нием утраченных структур. Если же эти механизмы защиты ока-

зываются недостаточными, то патогенный фактор вызывает даль-

нейшее повреждающее влияние на клетку, что выражатся в нару-

шении функций митохондрий, разобщении окислительного фосфо-

рилирования и дыхыния. В конечном счете это приводит к теп-

- 25 -

ловому эффекту и прогрессрующему уменьшению синтеза макроэр-

гов. Нарушени энергозависомого транспорта через клеточные

мембраны и в том числе деятельности калий-натриевого насоса,

влечет за собой увличение в цитоплазме концентрации натрия,

гиперосмию и отек на фоне гипопаляризации клеточных мембран

и снижения функциональной активности клеток. На этом этапе

острого повреждения клетки (депрессии) процесс может быть

обратимым, если удалить или нейтрализовать патогенный фак-

тор. Если же гиполяризация мембран, отек клетки и ацидоз

достигают дезкой степени, то происходит массовое разрушение

лизосом, выход гидролитических ферментов в цитоплазму и

структурная дезорганизация органелл и мембран. Эта фаза ост-

рого поврежедения клетки если еще сохраняется небольшой гра-

диент концентрации электролитов между цитоплазмой и внекле-

точной средой, называется "агонией" клетки. Выравнивание

концентрации натрия и калия по обе стороны цитоплазматичес-

кой мембраны, приводящее к исчезновению мембранного потенци-

Страницы: 1, 2, 3, 4