| |||||
МЕНЮ
| Литература - Патофизиология (Повреждение клетки)Литература - Патофизиология (Повреждение клетки)2Лекция 2"Повреждение клетки" Составил: ст.препод., к.м.н. А.Р.Антонов Учебные вопросы Вводное слово 1. Понятие о повреждении клетки: а) характеристика б) виды и особенности в) причины г) значение митоза в повреждении клетки. 2. Общие механизмы повреждения клетки: а) специфические и неспецифические компоненты п 2о 0в- реждения; б) нарушение структуры и функции отдельных органелл. 3. Механизмы защиты и адаптации клетки к повреждению. 4. Заключение. 2В В Е Д Е Н И Е Живая клетка - это тот универсальный уровень биосистем, на котором все разнообразие функций, присущих организмам лю- бой сложности, проявляется в минимальном количестве связей и отклонений. Клетка как целостная система осуществляет свою деятельность в среде,обеспечивающей ее существование и функ- ционирование, перестраивая, организовывая свои элементы - субклеточные единицы различного уровня - в зависимости от характеристик среды. Важно подчеркнуть, что функции субкле- точных органелл не строго детерминированы,поэтому они могут участвовать в различных внутриклеточных процессах. Главной функцией клетки является осуществление обмена со средой ве- ществом, энергией и информацией, что подчинено в конечном счете задаче сохранения клетки как целого при изменении ус- ловий существования. От нарушения элементарных структур клетки и их функций к патологии клетки как элементарной саморегулирующейся живой системе и к патологии клеточных образований, объединенных конечной функцией - таков путь познания структурной основы патологии человека. _ПОНЯТИЕ О ПОВРЕЖДЕНИИ КЛЕТКИ Проблема повреждения клеток и организма в целом занима- ет важное место в современной общей патологии. Сам термин "повреждение" встречается уже в древнегреческих и древне- римской медицине, хотя до сих пор единой интерпретации этого понятия нет. В наиболее общем смысле, _повреждение организма . на любом уровне (молекулярном, клеточном, органном) представляет со- бой такое изменение его структуры и функции, которое не спо- собствует, а мешает жизни и существованию организма в окру- жающей среде. Авцин А.П. и Шахламов В.А. (1979) определяют повреждение как нарушение структурной и функциональной орга- низации живой системы, вызванное различными причинами. С точки зрения развития процессов в самой общей форме - это нарушение клеточного обмена веществ, появление дистро- фии, паранекроза, некробиоза и, наконец, некроза, если клет- ка погибает. Некоторые физиологи и патологи ставят вопрос о "физио- логическом повреждении" при процессах естественного распада и регенерации клеток, которые обусловлены, например, воз- растными изменениями в организме, либо длительным бездейс- твием клеток, что приводит к их атрофии. Изучение проблемы повреждения клетки тесно связано с выяснением взаимоотноше- ний структурных и функциональных изменений, которые встреча- ются, как правило, в трех вариантах: 1) морфологические изменения тканей по своему характеру и степени выраженности вполне соответствуют функциональным нарушениям; 2) структурные изменения значительно более выражены, чем функциональные; 3) структурные изменения незначительны по сравнению с тяжелыми функциональными расстройствами. В этих вариантах нет кажущегося противоречия с принци- пом единства структуры и функции, напротив, выявляется пол- ная его справедливость, о чем мы поговорим позднее. Причиной повреждения клетки может стать фактор как эк- зо-, так и эндогенной природы. С классификацией этиологичес- ких факторов вы уже знакомы, поэтому повторятся не буду. Следует отметить, что повреждения бывают _обратимые . и _необратимые .. Например, обратимым повреждением лизосом в клетках эпителия кишечника является их разрушение под влия- нием эндотоксинов микробов кишечной группы. После прекраще- ния интоксикации лизосомы в цитоплазме поврежденной клетки восстанавливаются. В случае сильной или длительной интокси- кации и гибели клеток, говорить о восстановлении лизосом, конечно, не приходится. Необратимые повреждения клеток может вызвать, к примеру, любая вирусная инфекция. Повреждение клетки может быть _острым . и _хроническим .. Функциональные проявления острого повреждения клетки делятся на преддепрессионную гиперактивность, парциальный некроз и тотальное повреждение. Эти проявления составляют сущность острого повреждения клетки в зависимости от ее строения, исходного функционального состояния, вида этиоло- гического фактора и механизма его действия. _Преддепрессионная гиперактивность . возникает вследствие обратимого повреждения клетки умеренными действиями патоген- ных факторов. В результате этого в мембране клетки происхо- дит неспецифическое возбуждение аденилатциклазной системы и активация образования вторичных мессенджеров (посредников) и усиление деятельности органелл, в первую очередь митохонд- рий. Это приводит к усилению окисления субстратов и синтеза АТФ. Одновременно с этим мобилизуются все энергозависимые процессы, направленные на повышение резистентности клетки к патологическому фактору. В результате, если воздействие это- го фактора ограничено, может произойти"выздоровление" клетки с последующим восстановлением первоначальной структуры и функции. По Меерсону, после этого в генетическом аппарате клетки образуется так называемый "системный структурный след", запоминающий происшедшее воздействие и в дальнейшем при повторном воздействии этого же фактора облегчающий клет- ке адаптацию. Обратите на этот феномен особое внимание, пос- кольку он крайне важен для понимания многих адаптационных процессов в любых органах и тканях. В случае _ парциального некроза . поврежденная часть клетки отделяется от функционирующей части вновь образующиейся ком- пенсаторной "демаркационной" мембраной и уничтожается фаго- цитами. После этого структура и функция клетки восстанавли- вается за счет гиперплазии субклеточных единиц. Если же повреждающий фактор имеет выраженную интенсив- ность и время действия, то происходит _тотальное повреждение клетки, что приводит к депрессии функции митохондрий, сниже- нию синтеза макроэргов, нарушению энергозависимого клеточно- го транспорта. Нарастает угроза дисфункции клетки, которая реализуется в случае массивной деструкции лизосом, выхода гидролитических ферментов в цитоплазму и структурной дезор- ганизации органелл и мембран. Эта фаза острого повреждения клетки, когда еще сохраняется небольшой градиент концентра- ции электролитов между цитоплазмой и внеклеточной средой, называется "агонией" клетки. Исчезновение мембранного потен- циала в результате выравнивания концентраций Na+ и К+ по обе стороны мембраны характеризует смерть клетки. При этом рез- кое увеличение проницаемости клеточных мембран приводит к доступу в клетку из окружающей среды ферментов, которые про- должают разрушение всех ее структурных элементов. Особенности реакции клетки на повреждающий фактор зави- сят как от его характеристики, так и от типа клетки по ее способности к делению, обеспечивающей возможность рекомпен- сации. В настоящее время принято считать, что в организме имеются _три категории . специализированных клеток по их спо- собности к делению. _Клетки I категории . к моменту рождения в первый период жизни достигают высокоспециализированного состояния структур за счет минимизации функций. В организме отсутствует источ- ник возобновления этих клеток в случае их дисфункции. К та- ким клеткам относятся нейроны. Клетки I категории способны к внутриклеточной регенерации, в результате которой восстанав- ливается утраченные части клеток, если сохранены ядерный ап- парат и трофическое обеспечение. _Клетки II категории . - высокоспециализированные клетки, выполняющие какие-либо определенные функции и затем либо "изнашивающиеся", либо слущивающиеся с различных поверхнос- тей, причем иногда очень быстро. Подобно клеткам I катего- рии, они не способны размножаться, однако в организме имеет- ся механизм для их непрерывного воспроизводства. Такие кле- точные популяции называются обновляющимися, а состояние, в котором они находятся - стационарным. К ним, например, отно- сятся клетки, выстилающие большую часть кишечника. _Клетки III категории . отличаются большой продолжитель- ностью жизни, их деление после полного завершения специали- зации в нормальных условиях онтогенеза происходит редко, но способность к этому процессу у них сохраняется. При стимуля- ции, возникающей, например, после травмы, они начинают ин- тенсивно делиться, в результате чего воспроизводятся соот- ветствующие специализированные клетки. Примером таких клеток служит гепатоцит или гормонально активная клетка. Процессы клеточного деления (митоза) могут нарушаться при различных воздействиях: УФО, ИО, высокая температура, митотические яды, канцерогены и т.п. Как вы помните, с по- мощью митоза осуществляется передача наследственных свойств клетки. В процессе митотического деления выделяют 4 фазы: профазу, метафазу, анафазу и телофазу. При патологии митоза может страдать любое из его звень- ев. Руководствуясь этим, были предприняты попытки создать классификацию патологии митоза. Наибольшую известность получила классификация, предло- женная в 1972 году И.А.Аловым: _I тип .. Повреждение хромосом: задержка клеток в профазе; нарушение спирализации и деспирализации хромосом; образова- ние мостов между хромосомами в анафазе; раннее разъединение сестринских хроматид; повреждение кинетохора. _II тип .. Повреждение митотического аппарата: задержка развития митоза в метафазе; рассредоточение хромосом в мета- фазе;полая метафаза; многополюсные митозы; асимметричные ми- тозы;моноцентрические митозы; К-митозы. _III тип .. Нарушение цитотомии: преждевременная цитото- мия, задержка цитотомии; отсутствие цитотомии. Можно считать установленным, что задержка вступления клеток в митоз возникает в основном в связи с нарушением их метаболизма, в частности синтеза нуклеиновых кислот и бел- ков, а нарушение хромосом при репродукции клетки, обнаружи- ваемое в условиях патологии - вследствие разрыва цепей ДНК и расстройства репродукции ДНК хромосом. _ОБЩИЕ МЕХАНИЗМЫ ПОВРЕЖДЕНИЯ КЛЕТОК На уровне клетки повреждающие факторы "включают" нес- колько патогенетических звеньев: I. 2 нарушение энергетического обеспечения процессов, 2протекающих в клетке: 1. Снижение интенсивности и(или) эффективности процес- сов ресинтеза АТФ. 2. Нарушение транспорта энергии АТФ. 3. Нарушение использования энергии АТФ. II. 2 повреждение мембранного аппарата и ферментных сис- 2тем клетки; III. 2 дисбаланс ионов и жидкости в клетке; IV. 2 нарушение генетической программы клетки и(или) ме- 2ханизмов ее реализации: А. Нарушение генетической программы: 1.Изменение биохимической структуры генов. 2.Дерепрессия патогенных генов. 3.Репрессия "жизненно важных" генов. 4.Внедрение в геном фрагмента чужеродной ДНК с пато- генными свойствами. Б. Нарушение реализации генетической программы: 1.Расстройство митоза. 2.Нарушение мейоза. V. 2 расстройство внутриклеточных механизмов регуляции 2функции клеток: 1. Нарушение рецепции регуляторных воздействий. 2. Нарушение образования вторичных посредников. 3. Нарушение фосфорилирования протеинкиназ. Повреждение клеток может быть специфическим и неспеци- фическим. По существу, каждое повреждение вызывается наруше- нием структуры и функции клеток тем или иным болезнетворным началом. Поэтому специфическое проявление повреждения на лю- бом уровне прямо или косвенно связано с особенностями дейс- твия этиологического фактора, вызывающего данное повреждение. Специфические формы повреждения можно усмотреть при анализе любого его вида. Например, при механической травме - это нарушение целостности структуры ткани,при иммунном гемо- лизе - изменение свойств мембраны эритроцитов под влиянием гемолизина и комплемента, радиационное повреждение - образо- вание свободных радикалов с последующим нарушением окисли- тельных процессов. Подобных примеров можно привести очень много. Специфическим повреждениям клеток сопутствуют или сле- дуют за ними и общие неспецифические проявления повреждения, на которых мы остановимся более подробно. _Первым и наиболее общим неспецифическим выражением пов- _реждения клетки ., вызванного любым агентом,является нарушение неравновесного состояния клетки и среды, что является общей характеристикой всего живого, независимо от уровня его орга- низации. Организм обладает массой приспособлений, питаемых энергией пищевых веществ, с помощью которых он поддерживает состояние, препятствующее уравновешиванию диффузионных, ос- мотических, тепловых, электрических процессов с окружающей средой. Полное прекращение жизни - смерть характеризуется, как известно, постепенным прекращением неравновесного состо- яния и переходом его в состояние полного равновесия с окру- жающей средой. С энергетической точки зрения, повреждение как наруше- ние неравновесного состояния живой системы сопровождается высвобождения дополнительной энергии в виде тепловой, элект- рической (потенциал повреждения), химической (снижение ре- докс-потенциала) и так называемой структурной энергии клеток и тканей. Структурная энергия освобождается при _денатурации структур цитоплазмы и клеточных органоидов. Денатурация - повреждение молекул белка, имеет много показателей, такие, как величина энтропии, степень упорядоченности молекул. Этот процесс в химическом смысле сопровождается сглажи- ванием, исчезновением третичной и четвертичной структур бел- ка, расплавлением полипептидных цепей, изменением активности сульфгидрильных групп и т.д. Повреждение клеток выражается еще и _нарушением структу- _ры и функции мембран .. Вообще способность формировать мембра- ны является решающей в образовании клетки и ее субклеточных органелл. Любое нарушение сопровождается изменением проница- емости клеточных мембран и состояния цитоплазмы поврежденной клетки. Повреждение клеточных мембран, согласно модели Син- гера, может быть обусловлено деструкцией их липидных или белковых (ферментных) компонентов. Повреждение липидных компонентов клеточных и субклеточ- ных мембран возникает несколькими путями. Важнейшими из них являются перекисное окисление липидов (ПОЛ), активация мемб- ранных фосфолипаз, осмотическое растяжение пептидной основы мембран, повреждающееся воздействие иммунных комплексов. Суммарным выражением патологии клеточной мембраны может служить нарушение ее основных функций: 1) мембранного транспорта; 2) изменение проницаемости мембраны; 3) изменение коммуникации клеток и их "узнавания"; 4) изменение подвижности мембран и формы клеток; 5) изменение синтеза и обмена мембран. _Мембранный транспорт . предполагает перенос ионов и дру- гих субстратов против градиента концентрации. При этом нару- шается функция клеточных насосов и ингибируются процессы ре- гуляции обмена веществ между клеткой и окружающей ее средой. Молекулярный механизм работы клеточных насосов до конца не расшифрован и в настоящее время. Энергетической основой их работы являются процессы фосфорилирования и дефосфорилирова- ния ферментов - аденозинфосфатаз за счет энергии АТФ. Эти ферменты "вмонтированы" в белковую часть клеточных мембран. Там же работают ионные каналы, через которые проходят в клетку и из клетки ионы, вода и другие вещества (например, аминокислоты). В зависимости от вида проходящих по каналу ионов различают Na-K-АТФазу, Ca-Mg-АТФазу, Н-АТФазу. Особое значение имеет работа Na-K-насоса, результатом которой является превышение концентрации ионов К+ внутри клетки приблизительно в 20-30 раз по сравнению с внеклеточ- ной. Соответственно этому, концентрация ионов Na+ внутри клетки приблизительно в 10 раз меньше, чем снаружи. Повреждение Na-K-насоса вызывает освобождение ионов К из клетки и накопление в ней ионов Na, что характерно для гипоксических состояний, токсических повреждений клетки (яд кобры, каракурта), инфекционных поражений, аллергии, сниже- ния температуры внешней среды. С транспортом ионов Na и К тесно связан транспорт ионов Са. Интегральное выражение этих нарушений хорошо иллюстрируется на примере гипоксии миокар- да, которая прежде всего проявляется патологией митохондрий. Следует отметить, что повреждение мембран митохондрий являлется ключом клеточного повреждения. В его прогрессиро- вании большая роль принадлежит нарушению контроля уровня кальция в цитоплазме. Ишемическое повреждение митохондрий приводит к нарушению функции Na-К-АТФазного насоса, посте- пенному накоплению в клетке Na и потере ею калия, что в со- вокупности ведет к вытеснению Са из митохондрий. В результа- те повышается уровень ионизированного кальция в цитоплазме и увеличивается его связь с кальмодулином, что, в свою оче- редь, приводит к расхождению клеточных стыков, активации фосфолипаз. Эндоплазматическая сеть накапливает воду и ионы, следствием чего является развитие гидропической дистрофии. Усиление гликолиза сопровождается истощением гликогена, на- коплением лактата и снижением рН. Таким образом, накопление Са в клетке можно считать универсальным механизмом клеточной деструкции. Кроме того, хорошо известно участие Са в освобождении медиаторов аллергии из тучных клеток. По современным данным, их аллергическая травма сопровождается разжижением мембраны, разрыхлением и увеличением проводимости кальциевых каналов. Са, проникая в большом количестве внутрь клетки, способству- ет освобождению гистамина и других медиаторов из гранул. _Проницаемость мембран . - качество мембраны, позволяющее поддерживать обмен клетки со средой и осуществлять контроль "перекрытых каналов", связанный с метаболизмом энергии и конформацией белка. Проницаемость мембраны позволяет поддер- живать не только постоянство электролитного состава клетки - ионный гомеостаз, но и ионный гетерогенитет, т.е. вполне оп- ределенные, резко выраженные различия ионного состава внут- риклеточной м внешней среды. Donnan (1911) предложил уравне- ние равновесия концентрации анионов и катионов по обе сторо- ны полунепроницаемой мембраны, согласно которому произведе- ния концентрации противоположно заряженных ионов по обе сто- роны мембраны равны между собой. В качестве примера изменения проницаемости для ионов мембраны эритроцитов при иммунной травме следует указать на специфический гемолиз. Процесс гемолиза начинается с увели- чения проницаемости мембраны эритроцитов для ионов К, Na, Ca. Нарушается функция Na-К-насоса, из эритроцитов выходит К, а входит Na. Увеличивается проницаемость мембран для мо- лекул глюкозы, аминокислот и ряда других метаболитов. Тормо- зится обмен Cl- и HCO3- (феномен Гамбургера) и Cl- и SO4-- за счет фиксации на эритроците гемолизина и комплемента. _Коммуникация клеток и их "узнавание" .. Клеточное "общение" и "узнавание" подразумевают прежде всего различия во внешних поверхностях плазматических мемб- ран и мембран внутриклеточных органелл. В этом отношении особый интерес представляет гликокаликс мембраны с поверх- ностными антигенами-маркерами определенного типа клеток. При различных патологических процессах (воспаление, ре- генерация, опухолевый рост) поверхностные антигены могут из- меняться, причем различия могут касаться как типа антигена, так и его доступности со стороны внеклеточного пространства. Например, изменения гликолипидов мембраны делают ее более доступной воздействию антител. Известно также, что изменения Страницы: 1, 2 |
ИНТЕРЕСНОЕ | |||
|