Сахарный диабет

Сахарный диабет

Сахарный диабет (СД) — эндокринное заболевание, характеризующееся

синдромом хронической гипергликемии, являющейся следствием недостаточной

продукции или действия инсулина, что приводит к нарушению всех видов обмена

веществ, прежде всего углеводного, поражению сосудов (ангиопатии), нервной

системы (нейропатии), а также других органов и систем.

Согласно определению ВОЗ (1985) — сахарный диабет — состояние хронической

гипергликемии, обусловленное воздействием на организм генетических и

экзогенных факторов.

Распространенность сахарного диабета среди населения различных стран

колеблется от 2 до 4%. В настоящее время в мире насчитывается около 120

млн. больных сахарным диабетом.

Два основных типа сахарного диабета: инсулинзависимый сахарный диабет

(ИЗСД) или СД I типа и инсулиннезависимый сахарный диабет (ИНСД) или СД II

типа. При ИЗСД имеет место резко выраженная недостаточность секреции

инсулина В(?)-клетками островков Лангерганса (абсолютная инсулиновая

недостаточность), больные нуждаются в постоянной, пожизненной терапии

инсулином, т.е. являются инсулинзависимыми. При ИНСД на первый план

выступает недостаточность действия инсулина, развивается резистентность

периферических тканей к инсулину (относительная инсулиновая

недостаточность). Заместительная терапия инсулином при ИНСД, как правило,

не проводится. Больные лечатся диетой и пероральными гипогликемизирующими

средствами. В последние годы установлено, что при ИНСД имеет место

нарушение ранней фазы секреции инсулина.

Классификация сахарного диабета и других категорий нарушения

толерантности к глюкозе (ВОЗ, 1985)

1. Клинические классы

1.1. Сахарный диабет:

1.1.1. Инсулинзависимый сахарный диабет.

1.1.2. Инсулиннезависимый сахарный диабет:

• у лиц с нормальной массой тела;

• у лиц с ожирением.

1.1.3. Сахарный диабет, связанный с недостаточностью питания.

1.1.4. Другие типы сахарного диабета, связанные с определенными

состояниями и синдромами:

• заболеваниями поджелудочной железы;

• заболеваниями гормональной природы;

• состояниями, вызванными лекарственными средствами или

воздействием химических веществ;

• изменением инсулина или его рецепторов;

• определенными генетическими синдромами;

• смешанными состояниями.

1.2. Нарушенная толерантность к глюкозе:

• у лиц с нормальной массой тела;

• у лиц с ожирением;

• нарушенная толерантность к глюкозе, связанная с другими

состояниями и синдромами.

3. Сахарный диабет беременных.

2. Статистически достоверные классы риска (лица с нормальной

толерантностью к глюкозе, но со значительно увеличенным риском развития

сахарного диабета):

• предшествовавшие нарушения толерантности к глюкозе;

• потенциальные нарушения толерантности к глюкозе.

Классификация сахарного диабета (М. И. Балаболкин, 1989)

1.1. Клинические формы диабета.

1.1.1. Инсулинзависимый диабет (диабет I типа).

1.1.2. Инсулиннезависимый диабет (диабет II типа).

1.1.3. Другие формы диабета (вторичный, или симптоматический,

сахарный диабет):

• эндокринного генеза (синдром Иценко-Кушинга, акромегалия,

диффузный токсический зоб, феохромоцитома);

• заболевания поджелудочной железы (опухоль, воспаление,

резекция, гемохроматоз и др.);

• другие, более редкие формы диабета (после приема раз

личных лекарственных препаратов, врожденные генетические дефекты и

др.).

1.1.4. Диабет беременных.

2. Степень тяжести диабета:

2.1.1. Легкая (I степень).

2.1.2. Средняя (II степень).

2.1.3. Тяжелая (III степень).

3. Состояние компенсации:

3.1.1. Компенсация.

3.1.2. Субкомпенсация.

3.1.3. Декомпенсация.

4. Острые осложнения диабета (часто как результат неадекватной

терапии):

4.1.1. Кетоацидотическая кома.

4.1.2. Гиперосмолярная кома.

4.1.3. Лактацидотическая кома.

4.1.4. Гипогликемическая кома

5. Поздние осложнения диабета:

5.1.1. Микроангиопатии (ретинопатия, нефропатия).

5.1.2. Макроангиопатия.

5.1.3. Нейропатия.

6. Поражение других органов и систем (энтеропатия, гепатопатия,

катаракта, остеоартропатия, дермопатия и др.).

7. Осложнения терапии:

7.1.1. Инсулинотерапии (местная аллергическая реакция,

анафилактический шок, липоатрофия).

2. Пероральными сахароснижающими средствами (аллергические реакции,

нарушение функции желудочно-кишечного тракта и др.).

Инсулинзависимый сахарный диабет

Инсулинзависимый сахарный диабет (ИЗСД) — аутоиммунное заболевание,

развивающееся при наследственной предрасположенности к нему под действием

провоцирующих факторов внешней среды (вирусная инфекция?, цитотоксические

вещества?).

Вероятность развития заболевания повышают следующие факторы риска ИЗСД:

• отягощенная по сахарному диабету наследственность;

• аутоиммунные заболевания, в первую очередь эндокринные (аутоиммунный

тиреоидит, хроническая недостаточность коры надпочечников);

. вирусные инфекции, вызывающие воспаление островков Лангерганса (инсулит)

и поражение (?-клеток).

Этиология

Генетические факторы и маркеры

В настоящее время роль генетического фактора как причины сахарного

диабета окончательно доказана. Это основной этиологический фактор сахарного

диабета.

ИЗСД считается полигенным заболеванием, в основе которого лежат по

меньшей мере 2 мутантных диабетических гена в 6 хромосоме. Они связаны с

HLA-системой (Д-локусом), которая определяет индивидуальный, генетически

обусловленный ответ организма и ?-клеток на различные антигены.

Гипотеза полигенного наследования ИЗСД предполагает, что при ИЗСД имеются

два мутантных гена (или две группы генов), которые рецессивным путем

передают по наследству предрасположенность к аутоиммунному поражению

инсулярного аппарата или повышенную чувствительность ?-клеток к вирусным

антигенам либо ослабленный противовирусный иммунитет.

Генетическая предрасположенность к ИЗСД связана с определенными генами

HLA-системы, которые считаются маркерами этой предрасположенности.

Согласно Д. Фостер (1987) один из генов восприимчивости к ИЗСД расположен

на 6 хромосоме, так как имеется выраженная связь между ИЗСД и определенными

антигенами лейкоцитов человека (НLА), которые кодируются генами главного

комплекса гистосовместимости, локализованными на этой хромосоме.

В зависимости от типа кодируемых белков и их роли в развитии иммунных

реакций, гены главного комплекса гистосовместимости подразделяются на 3

класса. Гены I класса включают локусы А, В, С, которые кодируют антигены,

присутствующие на всех ядросодержащих клетках, их функция заключается

прежде всего в защите от инфекции, особенно вирусной. Гены II класса

расположены в D-области, которая включает локусы DP, DQ, DR. Гены этих

локусов кодируют антигены, которые экспрессируются только на

иммунокомпетентных клетках: моноцитах, Т-лимфоцитах, ?-лимфоцитах. Гены III

класса кодируют компоненты комплемента, фактора некроза опухоли и

транспортеров, связанных с процессингом антигена.

В последние годы сформировалось представление о том, что в наследовании

ИЗСД, кроме генов НLА-системы (хромосома 6), принимает участие также ген,

кодирующий синтез инсулина (хромосома 11); ген, кодирующий синтез тяжелой

цепи иммуноглобулинов (хромосома 14); ген, отвечающий за синтез ?-цепи Т-

клеточного рецептора (хромосома 7) и др.

У лиц с наличием генетической предрасположенности к ИЗСД изменена реакция

на факторы окружающей среды. У них ослаблен противовирусный иммунитет и они

чрезвычайно подвержены цитотоксическому повреждению ?-клеток вирусами и

химическими агентами.

Вирусная инфекция

Вирусная инфекция может являться фактором, провоцирующим развитие ИЗСД.

Наиболее часто появлению клиники ИЗСД предшествуют следующие вирусные

инфекции: краснуха (вирус краснухи имеет тропизм к островкам поджелудочной

железы, накапливается и может реплицироваться в них); вирус Коксаки В,

вирус гепатита В (может реплицироваться в инсулярном аппарате);

эпидемического паротита (через 1-2 года после эпидемии паротита резко

увеличивается заболеваемость ИЗСД у детей); инфекционного мононуклеоза;

цитомегаловирус; вирус гриппа и др. Роль вирусной инфекции в развитии ИЗСД

подтверждается сезонностью заболеваемости (часто впервые диагностируемые

случаи ИЗСД у детей приходятся на осенние и зимние месяцы с пиком

заболеваемости в октябре и январе); обнаружением высоких титров антител к

вирусам в крови больных ИЗСД; обнаружением с помощью иммунофлуоресцентных

методов исследования вирусных частиц в островках Лангерганса у людей,

умерших от ИЗСД. Роль вирусной инфекции в развитии ИЗСД подтверждена в

экспериментальных исследованиях. М. И. Балаболкин (1994) указывает, что

вирусная инфекция у лиц с генетической предрасположенностью к ИЗСД

участвует в развитии заболевания следующим образом:

• вызывает острое повреждение ?-клеток (вирус Коксаки);

• приводит к персистенции вируса (врожденная цитомегаловирусная

инфекция, краснуха) с развитием аутоиммунных реакций в островковой ткани.

Патогенез

В патогенетическом плане различают три вида ИЗСД: вирусиндуцированный,

аутоиммунный, смешанный аутоиммунно-вирусинпуцированный.

Копенгагенская модель (Nerup и соавт., 1989). Согласно копенгагенской

модели, патогенез ИЗСД выглядит следующим образом:

• антигены панкреатотропных факторов (вирусы, цитотоксические

химические вещества и др.), поступившие в организм, с одной стороны,

повреждают ?-клетки и приводят к высвобождению антигена ?-клеток; с

другой стороны, поступившие извне антигены взаимодействуют с макрофагом,

фрагменты антигена связываются с HLA-антигенами локуса D и образовавшийся

комплекс выходит на поверхность макрофага (т.е. происходит экспрессия

антигенов DR). Индуктором экспрессии HLA-DR является ?-интерферон,

который производится Т-лимфоцитами-хелперами;

• макрофаг становится антигенпредставляющей клеткой и секретирует цитокин

интерлейкин-1, который вызывает пролиферацию Т-лимфоцитов-хелперов, а

также угнетает функцию ?-клеток островков Лангерганса;

• под влиянием интерлейкина-1 стимулируется секреция Т-лимфоцитами-

хелперами лимфокинов: ?-интерферона и фактора некроза опухоли (ФНО);

• ?-интерферон и ФНО непосредственно участвуют в деструкции ?-клеток

островков Лангерганса. Кроме того, ?-интерферон индуцирует экспрессию

антигенов HLA II класса на клетках эндотелия капилляров, а интерлейкин-1

увеличивает проницаемость капилляров и вызывает экспрессию антигенов HLA

I и II классов на ?-клетках островков, ?-клетка, экспрессировавшая HLA-

DR, сама становится аутоантигеном, таким образом формируется порочный

круг деструкции новых ?-клеток.

Лондонская модель деструкции ?-клеток (Воttazzo и соавт., 1986). В 1983

г. Bottazzo обнаружил аберрантную (т.е. не свойственную норме) экспрессию

молекул HLA-D-локуса на ?-клетках островков Лангерганса у больных ИЗСД.

Этот факт является основным в лондонской модели деструкции ?-клеток.

Механизм повреждения ?-клеток запускается взаимодействием внешнего антигена

(вируса, цитотоксического фактора) с макрофагом (также, как и в

копенгагенской модели). Аберрантная экспрессия антигенов DRз и DR4 ?-

клетках индуцируется влиянием ФНО и ?-интерферона при высокой концентрации

интерлейкина-1. ?-клетка становится аутоантигеном. Островок инфильтрируется

Т-хелперами, макрофагами, плазматическими клетками, продуцируется большое

количество цитокинов, развивается выраженная иммуновоспалительная реакция с

участием цитотоксических Т-лимфоцитов и натуральных киллеров. Все это ведет

к деструкции ?-клеток. В последнее время важное значение в деструкции ?-

клеток придают азота оксиду (NО). Азота оксид образуется в организме из L-

аргинина под влиянием фермента NO-синтазы. Установлено, что в организме

имеется 3 изоформы NO-синтазы: эндотелиальная, нейрональная и

индуцированная (иNO-синтаза). Под влиянием эндотелиальной и нейрональной NO-

синтаз из L-аргинина образуется азота оксид, участвующий в процессах

передачи возбуждения в нервной системе, а также обладающий вазодилатирующим

свойством. Под влиянием иNO-синтазы из L-аргинина образуется азота оксид,

обладающий цитотоксическим и цитостатическим эффектами.

Установлено, что под влиянием интерлейкина-1 происходит экспрессия иNO-

синтазы в ?-клетках островков Лангерганса и непосредственно в ?-клетках

образуется большое количество цитотоксического азота оксида, вызывающего их

деструкцию и угнетающего секрецию инсулина.

Ген иNO-синтазы локализуется на 11 хромосоме рядом с геном, кодирующим

синтез инсулина. В связи с этим существует предположение, что в развитии

ИЗСД имеют значение одновременные изменения структуры этих генов 11

хромосомы.

В патогенезе ИЗСД имеет значение также генетически обусловленное снижение

способности ?-клеток к регенерации у лиц, предрасположенных к ИЗСД. ?-

клетка является высоко специализированной и имеет очень низкую способность

к регенерации. Обнаружен ген регенерации ?-клеток. В норме регенерация ?-

клеток осуществляется в течение 15-30 суток.

В современной диабетологии предполагается следующая стадийность развития

ИЗСД.

Первая стадия — генетическая предрасположенность, обусловленная наличием

определенных антигенов HLA-системы, а также генами 11 и 10 хромосом.

Вторая стадия — инициация аутоиммунных процессов в ?-клетках островков

под влиянием панкреатотропных вирусов, цитотоксических веществ и каких-либо

других неизвестных факторов. Важнейшим моментом на этой стадии является

экспрессия ?-клетками HLA-DR-антигенов и глутаматдекарбоксилазы, в связи с

чем они становятся аутоантигенами, что вызывает развитие ответной

аутоиммунной реакции организма.

Третья стадия — стадия активных иммунологических процессов с образованием

антител к ?-клеткам, инсулину, развитием аутоиммунного инсулита.

Четвертая стадия — прогрессивное снижение секреции инсулина,

стимулированной глюкозой (1 фазы секреции инсулина).

Пятая стадия — клинически явный диабет (манифестация сахарного диабета).

Эта стадия развивается, когда происходит деструкция и гибель 85-90% ?-

клеток. По данным Wallenstein (1988) при этом еще определяется остаточная

секреция инсулина, причем антитела на нее не влияют.

У многих больных после проведенной инсулинотерапии наступает ремиссия

заболевания («медовый месяц диабетика»). Ее длительность и выраженность

зависит от степени повреждения ?-клеток, их способности к регенерации и

уровня остаточной секреции инсулина, а также тяжести и частоты

сопутствующих вирусных инфекций.

Шестая стадия — полная деструкция ?-клеток, полное отсутствие секреции

инсулина и С-пептида. Клинические признаки сахарного диабета возобновляются

и инсулинотерапия вновь становится необходимой.

Инсулиннезависимый сахарный диабет

Инсулиннезависимый сахарный диабет (ИНСД) рассматривается в настоящее

время как гетерогенное заболевание, характеризующееся нарушением секреции

инсулина и чувствительности периферических тканей к инсулину

(инсулинорезистентностью).

Факторами риска развития ИНСД являются:

• наследственная предрасположенность; генетическая основа ИНСД

прослеживается почти в 100% случаев. Риск развития ИНСД возрастает от 2 до

6 раз при наличии сахарного диабета у родителей или ближайших

родственников;

• ожирение — важнейший фактор риска развития ИНСД. Риск развития ИНСД

при наличии ожирения I ст. увеличивается в 2 раза, при II ст. — в 5 раз,

при III ст. — более, чем в 10 раз. С развитием ИНСД более тесно связана

абдоминальная форма ожирения, чем периферическое распределение жира в

нижних частях тела.

Этиология

Генетический фактор

Генетическому фактору в развитии ИНСД в настоящее время придается

наибольшее значение. Подтверждением генетической основы ИНСД служит то

обстоятельство, что у обоих однояйцевых близнецов он развивается в 95-100%.

Однако окончательно генетический дефект, ответственный за развитие ИНСД, не

расшифрован. В настоящее время обсуждаются два возможных варианта:

• наличие двух дефектных генов, при этом один из них (на 11 хромосоме)

ответственен за нарушение секреции инсулина, второй — за развитие

инсулинорезистентности (возможно, дефект гена 12 хромосомы,

ответственного за синтез инсулиновых рецепторов);

• наличие общего генетического дефекта в системе узнавания глюкозы ?-

клетками или периферическими тканями, что приводит к снижению поступления

глюкозы в клетки или к снижению секреции инсулина ?-клетками в ответ на

глюкозу. Предполагается, что ИНСД передается доминантным путем.

Избыточное питание и ожирение

Диабетогенным является питание, характеризующееся употреблением

высококалорийной пищи с большим количеством легко всасывающихся углеводов,

сладостей, алкоголя, и дефицитом растительной клетчатки. Роль такого

питания особенно возрастает при малоподвижном образе жизни. Указанный

характер питания и ожирение тесно взаимосвязаны и способствуют нарушению

секреции инсулина и развитию инсулинорезистентности.

Снижение чувствительности

к инсулину

Рис. 1. Уровни нарушения гомеостаза глюкозы при ИНСД

(v - снижение, ? - повышение) (А. С. Аметов, 1995).

Патогенез

Механизм нарушения гомеостаза глюкозы, а, следовательно, патогенез ИНСД,

обусловлен нарушениями на трех уровнях (рис. 1);

• в поджелудочной железе — нарушается секреция инсулина;

• в периферических тканях (в первую очередь в мышцах), которые

становятся резистентными к инсулину, что, естественно, приводит к

нарушению транспорта и метаболизма глюкозы;

• в печени — повышается продукция глюкозы.

Нарушения секреции инсулина

Нарушения секреции инсулина являются первым ключевым дефектом при ИНСД и

выявляются как на самой ранней, так и на выраженной стадиях заболевания.

Нарушения секреции инсулина выражаются в качественных, кинетических и

количественных изменениях.

Нарушения углеводного обмена

При сахарном диабете нарушается поступление глюкозы в клетку

инсулинзависимых тканей; снижается активность ключевых ферментов аэробного

гликолиза и цикла Кребса, нарушается образование энергии, развивается

энергетический дефицит, гипоксия

клеток; усиливается гликогенолиз и глюконеогенез, а также превращение

глюкозо-6-фосфата в глюкозу. Все это приводит к увеличению содержания в

крови глюкозы, которая не усваивается клетками в связи с дефицитом

инсулина.

Указанные нарушения углеводного обмена ведут к гипергликемии, глюкозурии

(реабсорбция глюкозы в почечных канальцах снижается из-за дефицита энергии

и в связи с большим количеством фильтруемой почками глюкозы),

соответственно развивается полиурия (в связи с высокой осмолярностью мочи),

жажда, обезвоживание. Появлению жажды способствует также повышение

осмолярности плазмы в связи с гипергликемией.

Длительный дефицит инсулина приводит к прогрессирующему увеличению

фильтрации глюкозы и мочевины, что снижает реабсорбцию в почечных канальцах

воды и электролитов. В итоге потеря электролитов (натрия, калия, магния,

фосфора) и дегидратация возрастают.

Потеря калия и недостаточное образование гликогена из глюкозы приводит к

общей и мышечной слабости. В ответ на энергетический дефицит появляется

полифагия.

У больных сахарным диабетом активируются пути метаболизма глюкозы,

Страницы: 1, 2, 3