Литература - Патофизиология (заболевания печени)

коллагена, имеющих структурные различия между собой: колла-

ген типа I, III, IV, V, VI. В нормальной печени человека

коллаген типа I и типа III составляют примерно треть всего

коллагена печени, который составляет, в общем, 2-8 мг/1г сы-

рого веса печени. Содержание коллагена повышается при цирро-

зе до 30 мг/1мг сырового веса печени, так что в конечной

стадии цирроза печени печень может содержать примерно 15 г

коллагена. Коллаген типа IV, V и VI в нормальной печени че-

ловека количественно представляют собой менее значимые ком-

поненты. Все типы коллагена находятся, в том или ином коли-

чественном выражении, в области портального факта, в прост-

ранстве Дисса и в фибротических фактах печени, причем гепа-

тоциты, купферовские клетки, клетки Ито, эндотелиальные

клетки синусоида, а также клетки портального тракта и воспа-

лительные клетки способны к синтезу коллагена.Фибриногенез:

под фибриногенезом понимают образование соединительной тка-

ни, например, в печени.При всех формах цирроза печени до сих

пор наблюдалось повышенное содержание коллагена.При биосин-

тезе коллагена внутриклеточно в качестве предстадий сначала

образуется препроколлаген и после отщепления аминокислот по-

лучается преколлаген, гидроксилированием остатков лизина или

пролина, например, посредством внутриклеточной пролингидрок-

силазой.Определение активности печеночной пролингидроксилазы

в пунктатах печени применяется для характеристики коллаген-

синтетазы, поскольку может быть обнаружена корреляция между

синтезом коллагена и активностью этого фермента в легочной

ткани.Проколлаген подвергается при секреции из клеток, а

также внеклеточно,дальнейшим ферментативным превращениям

посредством проколлагенпептидаз,до того, как он внеклеточно

образует соответствующие структуры коллагеновых фибрилл.На

поверхности новообразованных коллагеновых фибрилл, а также и

в плазме могут быть образованы проколлагеновые фибриллы.По

этой причине производится радиоиммунологическое определение

проколлагеновых пептидов, в особенности, проколлагеновых

пептидов типа 3, в плазме, для охарактеризации метаболизма

коллагена при заболеваниях печени.

Не менее существеена для организма и многостронная

роль печени в катаболизме белка. В печени осуществляются все

этапы ращепления белковых веществ до образования аммиака,

мочевины,глютамина и креатина. Если мочевина и креатин евля-

ютсяпутями обезвреживания аммиака, то глютамин - транспорт-

ная форма а ммиака в крови.

Печеночная паренхема осуществляет и катаболизм нукле-

оопротеидов с ращеплением их до аминокислот, пуриновых и пи-

римидиновых оснований. Причем последние превращаются в моче-

вую кислоту.

Гепатоциты содержат ряд ферментов, обеспечивающих спе-

цифический обменотдельных аминокислот. Так, около 90% фени-

лаланина превращается в печени в тирозин. Из триптофана об-

разуется триптамин, серотанин, никотиновая кислота. Регуля-

ция белкового обмена достаточно устойчевая функция печени.

УГЛЕВОДНЫЙ ОБМЕН

Участие печени в углеводном обмене включает в себя

следующие функции :

1.Включение галактозы и фруктозы в метобализм.

2.Глюконеогенез.

3.Окисление глюкозы .

4.Синтез ираспад гликогена.

5.Образование глюкороновой кислоты.

Печень занимает ключевые позиции в углеводном обмене:

ей пренадлежит главная роль в поддержании стабильной кон-

центрации глюкозы в сывортке крови. Это достигается за счет:

1)синтеза и расходованея глюкозы;

2)активациии торможения глюконеогенеза.

В пострезорбтивной фазе, примерно черер 4 часа после

приема пищи, потребность организма в глюкозе составляет при-

мерно 7,5 г в час, причем мозг потребляет 6 г в час и эрит-

роциты 1,5 г в час.Эта потребность в глюкозе покрывается пе-

ченью, где 4,5 г в час поставляется за счет распада гликоге-

на и 3 г в час - глюконеогенезом из лактата, аминокислот и

глицерина (43).

При обычном питании с потреблением углеводов, равном

примерно 100 г эквивалента глюкозы во время еды в ходе фазы

резорбции только в первые оба часа после приема пищи всасы-

вается примерно 40-60 г глюкозы в час.Мозг и эритроциты пот-

ребляют только примерно 7,5 г в час.Избыточная глюкоза преж-

де всего воспринимается печенью, превращается в гликоген,

жир или в СО2.Инсулин, который при всасывании глюкозы однов-

ременно выделяется в кровь воротной вены, стимулирует это

поглощение глюкозы и превращение.

Фруктоза превращается в печени при помощи фермента фрук-

токиназы во фруктозо-1-фосфат и, наконец,альдолазой печени

переводится в триозы глицеринальдегид и дигидроксиаце-

тон-фосфат, которые могут метаболизироваться в лактат.Таким

способом в нормальной печени в лактат превращается около 70%

поглощенной фруктозы.При инфузии фруктозы происходит повыше-

ние уровня лактата в сыворотке в 2-5 раз с развитием лакта-

тацидоза, в то время как при инфузии глюкозы в крови наблю-

дается лишь двукратный подъем концентрации лактата.Причиной

развития лактатацидоза при инфузии фруктозы, в отличие от

инфузии глюкозы можно усматривать в том, что вследствие

очень высокой активности фруктокиназы в печени, с полувреме-

нем, равным 18 минутам, фруктоза очень быстро переводится в

печени в лактат.

Галактоза в тонком кишечнике освобождается из лактозы,

при пассаже крови воротной вены через печень почти полностью

удаляется посредством фосфорелирования специфической галак-

токиназой из крови.Элиминация галактозы через рот или после

внутривенной инъекции галактозы применяется для характериза-

ции функции печени (86).

Нарушения метаболизма углеводов

при заболеваниях печени.

Поскольку печень работает как глюкостат для целей глюко-

зогомеостаза организма человека, то заболевания печени ведут

к гипогликемии, но чаще к гипергликемии ("гепатогенный диа-

бет").Генетически обусловленные дефекты в метаболизме угле-

водов в печени ведут к тяжелым врожденным заболеваниям с

функциональными ограничениями печени.

Гипергликемия и "гепатогенный диабет".

При хронических заболеваниях печени, особенно при цирро-

зах, часто наблюдается нарушение гомеостаза глюкозы.Наруше-

ние гомеостаза глюкозы у больных с циррозом печени выявляет-

ся часто при проведении тестов на толерантность к инсулину

(18).Примерно половина всех больных с циррозом печени обна-

руживают патологическую толерантность печени и в 10% мягкий

корригируемый диетой и сульфанилмочевины сахарный диа-

бет(18).

Наблюдаемый при циррозе печени гиперинсулинизм является

следствием уменьшенного распада инсулина в печени.С другой

стороны, несмотря на повышение периферического уровня инсу-

лина, в крови у больных с циррозом печени наблюдается умень-

шение толерантности к глюкозе, у больных с циррозом печени

наблюдается резистентность к инсулину.Резистентность к инсу-

лину является следствием уменьшения сродства или числа ре-

цепторов инсулина, поскольку у больных с циррозом печени

наблюдается уменьшение числа рецепторов инсулина в моноци-

тах, эритроцитах и жировых клетках (60,85).В некоторых слу-

чаях резистентность к инсулину дополнительно может быть

обусловлена дефектом рецепторов, а также нарушением реакций,

которые ведут к активированию рецепторов пострецепторными

дефектами.Резистентность к инсулину, с другой стороны, снова

приводит к уменьшению толерантности глюкозы.Таким образом,

патогенез гепатогенного сахарного диабета попадает в пороч-

ный круг, в котором заболевание печени ведет к уменьшению

степени превращения глюкозы и, следовательно, к гиперглике-

мии.Гипергликемия ведет к гиперинсулинемии, поскольку распад

инсулина в печени замедляется при повреждениях печени.Гипе-

ринсулинемия характеризуется ?"Догоп"-регуляцией рецепторов

инсулина, и понижением числа рецепторов инсулина, следствием

чего является резистентность инсулина.Резистентность инсули-

на ведет к гипергликемии через понижение превращения глюко-

зы.

ЛИПИДНЫЙ ОБМЕН

Роль печени в метаболизме липидов и липопротеинов состо-

ит в синтезе липидов (триглицериды, холестерин и фосфолипи-

ды), липопротеинов (ЛГОНП и ЛПВП), апопротеинов, липопротеи-

нов и ферментов метаболизма липопротеинов и жиров (леци-

тин-холестерин-ацилтрансферазы (ЛХАТ), а также в катаболизме

хиломикрон, остатков ЛПОНП, ЛПНП и ЛПВП.

В липидном и липопротеиновом обмене жирные кислоты с ко-

роткими и средними цепями транспортируются из пищи через во-

ротную вену прямо в печень, в то время как жирные кислоты с

длинными цепями должны расщепляться в слизистой оболочке

тонкого кишечника на триглицериды, они, как и холестерин пи-

щи, транспортируются в виде хиломикрон.Хиломикроны, которые

через грудной проток попадают в кровь, посредством липопро-

теилипазы превращаются в остатки хиломикрон, которые воспри-

нимаются Е-рецепторами аполипопротеинов печени.Экзогенный

холестерин здесь смешивается с эндогенным холестерином и вы-

деляется печенью с желчью, метаболизируется в желчные кисло-

ты или с синтезируемыми в печени триглицеридами выводится в

кровь в виде ЛПОНП.

ЛПОНП в качестве важнейшего богатого триглицеридами ли-

попротеина синтезируется печенью, в крови подвергается мета-

болическому каскаду при взаимодействии с липопротеинлипазой

и, вероятно, также при участии печеночной триглицеридлипазы

в ЛПНП (рис.34.6).ЛПНП представляют собой для переферических

клеток главный источник холестерина.С другой стороны, части-

чы ЛПНП воспринимаются рецепторами ЛПНП гепатоцитов в клетки

печени и лизосомальными ферментами разрушаются на компонен-

ты.В гепатоцитах повышение содержания свободного холестерина

вызывает торможение HMG-СоА-редуктазы, ключевого фермента

синтеза холестерина, активацию ацил-КоА-холестерин-ацилт-

рансферазы и следовательно, накопление свободного холестери-

на в форме эфиров холестерина и, наконец, торможение образо-

вания рецепторов ЛПНП в клетках, следствием чего является

поглощения холестерина.Зависимое от рецепторов поглощение

ЛПНП представляет собой существенный элемент регуляции син-

теза холестерина в теле и гомеостаза холестерина (10).

Наряду с ЛПОНП в печени также происходит первый этап

синтеза ЛПВП, образования ЛПВП и передача их в кровь.При

воздействии лецитин-холестерин-ацилтрансферазы (ЛХАТ), ново-

образованные ЛПВП превращаются в ЛПВП, причем освобождается

эфир холестерина, который переносится на ЛППП и ЛПВП.ЛПВП

транспортируют холестерин из переферических клеток в печень

обратно и разрушаются в печени (рис.34.6).Таким образом,

ЛПВП представляет собой резервуар для избыточного холестери-

на переферических клеток, который транспортируется к печени

и там образует запас холестерина, который используется для

желчной секреции холестерина, распада желчных кислот или для

повторной утилизации.Вследствие этой центральной роли печени

в метаболизме липопротеинов при заболеваниях печени имеют

место качественные и количественные изменения липидов плаз-

мы.

Нарушения метаболизма

липопротеинов при заболеваниях печени.

При заболеваниях печени с желтухой нередко наблюдается

повышение неэстерифицированного холестерина в сыворотке, в

то время как уровень холестерина оказывается очень часто

?.Пониженный уровень эфиров холестерина в плазме при заболе-

ваниях печени может рассматриваться во взаимосвязи с пони-

женной активностью лецитин-холестерин-ацилтрансферазы (ЛХАТ)

в пораженной печени, что находит отражение также в перефери-

ческой крови и, таким образом, в уменьшенной этерификации

холестерина жирными кислотами.При хронической застойной жел-

тухе вследствие регургитации желчи, богатой холестерином и

лецитином, в плазме наблюдается повышение свободного холес-

терина и лецитина в крови.

Гипертриглицеридемия, которая может наблюдаться при ост-

ром и хроническом гепатитах, а также при холестазе, и сильно

связана с частицами ЛПВП, обогащенными триглицеридами, объ-

ясняется понижением активности печеночной липазы, которая в

норме отщепляет триглицериды.С другой стороны, появление бо-

гатых триглицеридами ЛПВП при застойной желтухе может объяс-

няться понижением содержания эфиров холестерина в частицах

ЛПВП вследствие уменьшения активности ЛХАТ при уменьшении

образования эфиров холестерина.

У больных с холестазом в плазме в 99% наблюдается особый

липопротеин, так называемый липопротеин Х (ЛП-Х), в то время

как при отсутствии холестаза ЛП-Х в 97% не может быть обна-

ружен в плазме (80).Для дифференциального диагноза желтухи,

тем не менее, определение липопротеина Х бесполезно, пос-

кольку он повышается при внутрипеченочном и внепеченочном

холестазе.

Клинически липопротеинемия при хронической застойной

желтухе приводит к образованию ксантом в коже, в которых об-

наруживаются ошеломляющие количества прежде всего эстерифи-

цированного холестерина, наряду со свободным холестерином.

ОБМЕН ВИТАМИНОВ

Печень участвует в обмене почти всех витаминов.Она

заключается в выполнении следующих функций:

1.Участие во всасывании и, прежде всего, жирораствори-

мых витаминов.

2.Синтез витаминов.

3.Образование биологически активных форм витаминов.

4.Депонировании и выделении избытка витаминов из орга-

низма.

ВОДНЫЙ И МИНЕРАЛЬНЫЙ ОБМЕН

Роль печени в поддержании минерального обмена заключа-

ется главным образом в ее участии обмена и депонирования ме-

ди, железаи и цинка.

Участие печени в водно-солевом обмене связано:

1) с поддержанием онкотического давления плазмы;

2) с регуляцией уровня натрия и калия плазмы крови

путем влияния на уровень альдостерона в плазме крови.

ОБМЕН ЖЕЛЧНЫХ КИСЛОТ И ЖЕЛЧЕОБРАЗОВАНИЕ

Желчные кислоты подвергаются кишечно-печеночной циркуля-

ции.Ежедневно в печени синтезируется 200-600 мг желчных кис-

лот из холестерина.Этот синтез выравнивается дневной потерей

желчных кислот в кале (200-600 мг) и в моче (0,5 мг), так

что запас желчных кислот в организме человека остается пос-

тоянным и равным 3 г. В печени также происходит конъюгация

желчных кислот с аминокислотами глицином и таурином, сульфа-

тирование, глюкуронирование и глюкозирование.Выделяемые в

желчь желчные кислоты при голодании преимущественно попадают

в желчный пузырь.Во время пищеварения после сокращения желч-

ного пузыря запас желчных кислот 2-3 раза проходит кишеч-

но-печеночный цикл, причем основная часть желчных кислот ре-

зорбируется в терминальной части тонкого кишечника, так что

ежедневно, в случае 3-4-кратного приема пищи 12-36 г желчных

кислот поступает в тонкий кишечник.Только незначительная

часть желчных кислот поступает в толстый кишечник и метабо-

лизируется ферментами микробов.Часть этих желчных кислот ре-

зорбируется в толстом кишечнике.Резорбируемые в кишке желч-

ные кислоты кровью воротной вены доставляются к печени и

большей частью воспринимаются гепатоцитами.Небольшая часть

желчных кислот экстрагируется гепатоцитами из крови воротной

вены и поступает в переферическую циркуляцию, так что при

физиологических условиях концентрация желчных кислот в пере-

ферической крови составляет 120-200 мкг/дл (3-5 мкмоль/л),

что очень низко.Циркулирующие в переферической крови желчные

кислоты лишь незначительно выделяются с мочой (0,5

мг/сут=1,3 мкМ/сут), поскольку печень эти желчные кислоты

экстрагирует с высокой эффективностью и выделяет с

желчью.Таким способом запас желчных кислот сохраняется пос-

редством кишечной экстракции и секреции в желчь

(рис.34.7)(14).

Синтез желчных кислот.

В печени происходит синтез первичных желчных кислот (хо-

левая и хенодезоксихолевая кислоты) из неэстерифицированного

холестерина.Первый шаг синтеза желчных кислот состоит в

7а-гидроксилировании холестерина при воздействии расположен-

ной в микросомах холестерин-7а-гидроксилазы.Это ферментатив-

ное 7а-гидроксилирование холестерина является шагом, опреде-

ляющим скорость биосинтеза желчных кислот, активность фер-

мента холестерин-7а-гидроксилазы регулируется количеством

желчных кислот, воспринимаемых гепатоцитами из воротной ве-

ны, посредством торможения по принципу обратной связи.После-

дующие шаги биосинтеза состоят в перемещении двойной связи

от 7а-гидроксихолестерина к 7а-гидроксихолес-

тен-4-еn-3-ону.Этот промежуточный продукт представляет собой

пункт разветвления для синтеза в направлении холевой кислоты

или хенодезоксихолевой кислоты.При помощи 12а-гидроксилиро-

вания посредством расположенной в эндоплазматическом ретику-

луме 12а-гидроксилазы происходит синтез холевой кислоты.Пос-

ле прохождения этого места разветвления в цитозоле происхо-

дит насыщение двойной связи и восстановление 3-оксо-группы в

3а-гидроксигруппу.Когда эти ферментативные реакции на стеро-

идном ядре заканчиваются, причем две гидроксигруппы являются

предступенями для хенодезоксихолевой кислоты или три гидрок-

сигруппы являются предступенями холевой кислоты в стероидном

ядре, то происходит укорочение боковой цепи в митохондриях

после гидроксилирования у С-24 и образуются С-24 желчные

кислоты, т.е. хенодезоксихолевая или холевая кислоты (детали

биосинтеза см. Matern и Gerok)|52|(рис.34.8).

Конъюгация желчных кислот в печени.

В печени желчные кислоты перед выделением в желчь конъ-

югируют с аминокислотами глицином и таурином в соотношении

3:1.Возможно также сульфатирование (65), глюкуронирование

(2) и глюкозирование желчных кислот (55) в печени человека

(рис.34.9).При помощи этих конъюгаций повышается раствори-

мость желчных кислот.Выделяемые с желчью желчные кислоты в

кишечнике подвергаются, если они всасываются неизмененными,

дальнейшему метаболизму при помощи бактериальных ферментов.

Интерстициальное всасывание и бактериальный

метаболизм желчных кислот.

Неконъюгированные желчные кислоты и глицин-конъюгирован-

ные дигидроксилированные желчные кислоты могут всасываться

пассивной диффузией в верхней тонкой кишке, поскольку эти

желчные кислоты не диссоциируют.Поскольку в просвете верхней

тонкой кишки значение рН составляет от 5,5 до 6,5 и значения

рК для свободных неконъюгированных желчных кислот составляют

от 5,0 до 6,5 и для глицин-конъюгированных желчных кислот

составляют между 3,5 и 5,2, то резорбция этих желчных кислот

возможна в верхней тонкой кишке. Основное количество конъ-

югированных желчных кислот, в особенности, полярных тау-

рин-конъюгированных желчных кислот и тригидроксилированных

желчных кислот, резорбируется вследствие диссоциации и пос-

редством активного транспорта в терминальном отделе подв-

здошной кишки.

Желчные кислоты, которые поступают в слепую кишку, под-

вергаются воздействию бактериальных ферментов.Под действием

этих ферментов происходит деконъюгация глицин- и тауринкоа-

гулированных желчных кислот, к 7а-дегидроксилированию и к

7а-дегидрогенизированию желчных кислот.Вследствие бактери-

ального 7а-дегидроксилирования из первичных желчных кислот,

холевых и хенодезоксихолевых кислот приводит к 7-кетолитохо-

левой кислоте, которая в печени превращается в третичную

желчную кислоту, уродезоксихолевую кислоту (рис.34.8)

Транспорт желчных кислот в воротную вену.

Резорбируемые в кишечнике желчные кислоты вскоре исклю-

чительно кровью воротной вены переводятся в печень. В крови

желчные кислоты транспортируются главным образом с альбуми-

ном, а также будучи связанным с ЛПВП. Концентрация желчных

кислот в крови воротной вены составляет 800 мкг/л (20

мкМ/л), т.е. примерно в 6 раз выше, чем в периферической

крови. После еды концентрация желчных кислот в крови ворот-

ной вены повышается от 2 до 6 раз.

Поглощение желчных кислот

или секреция печенью

Гепатоцеллюлярное поглощение желчных кислот из синусои-

дальной крови исключительно эффективно, поскольку при одно-

разовом пассаже крови более чем 80% желчных кислот экстраги-

руется из портальной крови гепатоцитами. Поглощение желчных

кислот представляет собой осуществляемый переносчиком, зави-

Страницы: 1, 2, 3, 4, 5, 6