Литература - Патофизиология (заболевания печени)

болеваниях и, прежде всего, церрозах.

Гормональные нарушения делятся на:

1)дисекреторные - указывают на увеличение или умень-

шении продукции гормона, что связано с поражением звена уп-

равления или самой эндокринной железы(пример,увеличение со-

держания катехоламинов при печеночной недостаточности);

2)гипоэкскреторные-нарушения экскреции гормонов с мо-

чей и желчью (пример, нарушение кон'югирования стероидов при

циррозах, и, следовательно, выведение их с мочей, или гине-

комастия при обтурации желчного протока);

3)гипометаболические - различные нарушения нормально-

го нарушения нормального обмена гормонов в печени (пример,

вторичный альдостеронизм, синдрос Иценко-Кушинга при цирро-

зах).

ДЕТОКСИЦИРУЮЩАЯ ФУНКЦИЯ

Эндогенно и экзогенно вводимые вещества могут в орга-

низме чаловека вследствие их растворимости в липидах дейс-

твовать токсически.Экзогенно вводимые липидорастворимые ве-

щества в слизистой тонкого кишечника могут поступать с

кровью в печень и, в зависимости от печеночного клиренса,

участвовать в системной циркуляции и попадать в другие орга-

ны.Они не могут, как и эндогенные, липидорастворимые вещест-

ва, выделяться почками, а после гломерулярной фильтрации

вследствие их растворимости в липидах подвергаться в каналь-

цах почек обратной диффузии.

Обезвреживание (биотрансформация) липидорастворимых ве-

ществ достигается, как правило, в две фазы, посредством пе-

реведения их в водорастворимые метаболиты.В фазе 1 обезвре-

живанию подвергаются липидорастворимые вещества окислению,

восстановлению или гидролизу.Продукты реакции в фазе 1

обезвреживания нередко в фазе 2 подвергаются реакциям конъ-

югации.Таким образом, возникают водорастворимые конъюгаты,

которые выделяются почками или в желчь.Как правило, токси-

ческие вещества проходят обе фазы обезвреживания, ло того,

как они в виде конъюгатов элиминируются из организма челове-

ка.

Посредством ферментативных реакций фазы 1, таких как

окисление, восстановление или гидролиз, функциональные груп-

пы, такие как, например, гидроксильные группы, переводятся в

липидорастворимое состояние.Важнейшая ферментативная система

фазы 1 обезвреживания - это цитохром-Р450-монооксигеназная

система.Она локализуется в эндоплазматическом ретикулуме и

состоит из двух ферментов; НАДФН-цитохром-Р450-редуктазы и

цитохрома Р450.Окисление органических соединений посредством

цитохром-Р450-монооксигеназной системы в качестве фазы 1

обезвреживания достигается посредством размещения подлежаще-

го обезвреживанию соединения на активном центре цитохрома

Р450.Цитохром-Р450 представляет собой содержащий гем фер-

мент, который ответственен за активирование кислорода и при-

соединение кислородного атома в органическое соединение при

образовании гидроксисоединение (рис.34.14).Восстановительные

эквиваленты поставляются НАДФН-цитохром Р450-редуктазой,

причем НАДФН переводится в НАДФ+.Таким образом, цитохром-

Р450-монооксигеназная система играет центральную роль не

только при обезвреживании чужеродных веществ, но также и при

биосинтезе стероидных гормонов и желчных кислот.Возникающие

таким образом гидроксилированные продукты фазы 1 обезврежи-

вания могут, наконец, подвергаться реакциям конъюгации фазы

2 обезвреживания, например, глюкуронированию (рис.34.14).

Из реакций конъюгации при обезвреживании эндогенных

(табл.34.4) и экзогенных веществ глюкуронирование у людей

является самым важным процессом.При этой реакции конъюгации

посредством УДФ-глюкуронилтрансферазы глюкуроновая кислота

от УДФ-глюкуроновой кислоты переносится на чужеродное ве-

щество или эндогенное вещество (билирубин, желчные кислоты,

стероидные гормоны) при освобождении УДФ (12,54).

Поскольку конъюгаты глюкуроновой кислоты растворимы в

воде, посредством глюкуронирования, которое возможно как в

печени, так и вне печени (53,56), элиминация липидораствори-

мых веществ становится возможной через почки и желчь.

Биотрансформация при заболеваниях печени.

В то время как рпи легком гепатите или при активности

ферментов биотрансформации в печени незначительно отличаются

от контролей , у больных с тяжелым гепатитом и тяжелым ак-

тивным хроническим гепатитом или циррозом печени наблюдается

понижение цитохрома-Р450 в печени.Также активность УДФ-глю-

куронилтрансферазы желчных кислот печени человека понижается

при циррозе печени (56).По этой причине при тяжелых заболе-

ваниях печени, в особенности, при циррозе печени, метаболизм

и элиминация лекарств могут быть значительно понижены.При

заболеваниях печени, тем не менее, изменяется не только би-

отрансформация медикаментов, но могут также необратимо меди-

каменты повреждать печень.

ОБЩАЯ ЭТИОЛОГИЯ ЗАБОЛЕВАНИЙ ПЕЧЕНИ

Экологические факторы, вызывающие заболевания пече-

ни,весьма разнообразны. В то же время можно выделить нес-

колько основных групп:

ИНФЕКЦИОННЫЕ ФАКТОРЫ

Основным инфекционным этиологическим фактором, вызыва-

ющим повреждение печени, являются вирусы. В настоящее время

известны пять вирусов, вызывающих развитие вирусных гепати-

тов.

1. Вирус гепатита А.

2. Вирус гепатита В.

3. Вирус гепатита ни А ни В:

а) вирус гепатита С;

б) вирус спорадического гепатита ни А ни В;

в) вирус эпидемического гепатита ни А ни Б.

Эти вирусы обладают прямой гепатотропностью и оказыва-

ют прямое воздействие на гепатоциты. Другие виды вирусов при

их циркуляции в крови могут оказывать влияния на печень,

приводя при этом к печеночной симптоматики которая присоеди-

няется к основному заболеванию (инфекционному мононуклеозу,

жельой лихорадке, цитомегалии, герпесу и некоторым видам эн-

теровирусной инфекции).

Бактерии, как правило, не приводят к развитею собс-

твенно заболеваниям печени, но могут нарушать ее функции и

появлению различных печеночных синдромов. Выражение заболе-

ваниея отмечаются при лептоспирозе, токсоплазмозе, бруцеле-

зе. Хронические заболевания печени развиваются при туберку-

лезе, сифилисе.

Грибковые поражения печени, как правило, вторичны,то-

есть возникают на фоне какого-то другого заболевания.

Можно говорить о паразитарном поражении печени, напри-

мер, эхинококком, или желчевыводящей путей, например, опис-

торхиями. Можно назвать поражения печени при аскаридозе,

амебиазе.

ТОКСИЧЕСКИЕ ФАКТОРЫ

Роль токсического этиологического агента могут играть

очень многие вещества неорганической и органической природы.

К первым относятся некоторые металлы металлоиды, а

также их соединения. Например, бериллий, золото, фосфор,

мышьяк, кобальт и другие.

К естественным органическим гепатоттоксическим агентам

можно отнести токсины растений - иктерогенин; микотоксины -

афлатоксин; некоторых бактерий - эндотоксины.

Среди искусственных органических соединений наибольшее

значение имеют галогеновые производные алканов, олефинов и

ароматических соединений, а также нитро- и аминоароматичес-

кие соединения.

Что касается медикаментов, то лишь немногие из них об-

ладают истинной гепатотоксичностью. Например, тетрациклин,

гризеофульвин и другие. Вместе с тем, известно несколько со-

тен лекарств, с большим или меньшим постоянством вызывающих

повреждение печени. Это их действие, в большинстве случаев,

обусловлено не собственно гепатотоксическим эффектом, а изв-

ращенной реакцией организма на введение препарата.

Следовательно, можно выделить два типа повреждения пе-

чени токсического характера:

1. Прямое повреждающее действие этиологического агента;

2. Повреждения опосредованные реакциями гиперчувствительнос-

ти.

Первые - прямое повреждение "предсказуемо", поскольку

развивается, как правило, у всех индивидуумов при введении

определенной дозы действующего агента. Их еще называют "до-

зозависимыми" повреждениями печени.

Поражение такого рода вызывают, как правило, промыш-

ленные органические и неорганические яды.

Повреждение печени, развивающееся в связи с гиперчувс-

твительностью к этиологическому агенту, может быть обуслов-

лено:

1) иммунными реакциями гиперчувствительности немедлен-

ного типов;

2) метаболическими реакциями или идиосинкразией, то

есть, генетически обусловленным аномальным метаболизмом хи-

мических соединенй.

Эти поражения называют также "непредсказуемыми" и "не-

дозозависимыми".

Поражения подобного типа чаще жругих вызываются ле-

карственными средствами, например, фторотан, альфа-метилдо-

фа, сульфаниламиды.

АЛКОГОЛЬ также является важным этиологическим фактором

в развитии заболеваний печени. Алкоголь непосредственно по-

ражает гепатоциты, хотя и доказано его сенсибилизирующее

влияние на печень по отношению к действию других гепатоток-

синов.

АЛИМЕНТАРНЫЕ ФАКТОРЫ

Сюда прежде всего можно отнести белковую несбалансиро-

ванность питания. Достаточным считается содержание белка в

пищевом рационе около 15-20%. Если в пище содержится белка

менее 8%, а тем более при сочетании с дефицитом цистеина или

витамина Е, то это может привести к жировой инфильтрации пе-

чени с последующим переходом в жировую дистрофию.

ИММУНОГЕННЫЕ ПОВРЕЖДЕНИЯ

Особенности строения печени, прохождение через нее

токсических веществ и их детоксикация, большое содержание

клеток РЭС создают условия для повреждения печеночной ткани

и развитию аутоиммунных заболеваний. Аллергические гепатиты

развиваются при парентеральном введении сыворотки, вакцин,

при пищевой и лекарственной аллергии.

ГЕМОДИНАМИЧЕСКИЕ РАССТРОЙСТВА

Поскольку печень выаолняет такое огромное количество

функций, то это требует высокого уровня кровоснабжения. на-

рушения печеночного кровотока (и притока и оттока крови)

приводит к развитию гипоксии гепатоцитов и их последующих

гибели и замещения их соединительной тканью.

ФАКТОРЫ, МЕХАНИЧЕСКИ ПРЕПЯТСТВУЮЩИЕ

ОТТОКУ ЖЕЛЧИ

Сюда можно отнести закупорку желчных путей, что приво-

дит к желчной гипертензии и разрыву желчных ходов, поврежде-

нию гепатоцитов.

ОБЩИЙ ПАТОГЕНЕЗ ЗАБОЛЕВАНИЙ ПЕЧЕНИ

Работами Тареева и Давыдовского установлено, что на

любое повреждающее воздействие печень отвечает стандартной

реакцией, в которой можно выделить ряд фаз:

1. Фаза нарушения энергитики и биохимизма.

Раньше всего повреждаются наиболее чувствительные

субструктуры гепатоцитов - эндоплазматический ретикулум, ми-

тохондрии, лизосомы. (Рассказать нарушение метаболизма в ге-

патоците !!!).

2. Фаза регенерации печеночной ткани.

Активирующий сигнал на восстановление массы печени

воспринимается не только гепатоцитами, но соединитель-

но-тканными элементами, следовательно, параллельно идут про-

цессы образования и гепатоцитов и соединительной ткани. Со-

отношение этих двух элементов регенерации зависит от многих

факторов: массы поврежденной ткани, уровня повреждения пече-

ночной дольки, активности патологического процесса в печени,

условий кровоснабжения поврежденных участков паренхимы.

3. Фаза склероза.

До настоящего времени естественно научная классифика-

ция болезней печени не разработана, так как не удается найти

единый принцип, на основании которого можно было бы сгруппи-

роваться все многообразие болезней печени.

Трудность заключается в том, что основные критерии

систематизации болезней - этиологический, патогенетический,

морфологический, клинический - при болезнях печени взаимно

переплетаются. С одной стороны, различные этиологические

факторы вызывают один и тот же клинико-морфологический тип

поражения органа, а с другой - один и тот же причинный фак-

тор ответственен за различные клинико-морфологические формы.

Пример: много причин - гепатит; лекарства - гепатит, гепатоз

и т.д.

Кроме того, одно заболевание может проходить опреде-

ленную эволюцию, переходя из одной нозологической формы в

другую.

Пример: жировой гепатоз - хронический гепатит - цирроз.

В предлагаемой Вам классификационной схеме положены

три обобщенных критерия: 1) этиологический и патогенетичес-

кий; 2) морфологический и 3) клинический.

КЛАССИФИКАЦИЯ БОЛЕЗНЕЙ ПЕЧЕНИ

2А. БОЛЕЗНИ ПЕЧЕНИ (нозологические формы):

1. ПОРОКИ положения и формы печени.

2. ДИФФУЗНЫЕ ЗАБОЛЕВАНИЯ ПЕЧЕНИ:

1) Гепатиты (болезни воспалительного характера):

- инфекционные;

- токсические (включая лекарственные и алкогольные):

а) острые;

б) хронические.

2) Гепатозы (болезни дистрофического и обменного ха-

рактера):

- наследственные (обменные);

- токсические (включая лекарственные и алкогольные).

а) острые;

б) хронические.

3) Циррозы;

4) Фиброз.

3. ОЧАГОВЫЕ ЗАБОЛЕВАНИЯ ПЕЧЕНИ:

1) Опухоли;

2) Абсцесс;

3) Кисты.

4. БОЛЕЗНИ СОСУДОВ ПЕЧЕНИ.

2Б. ПЕЧЕНОЧНЫЕ СИНДРОМЫ (поражение печени при других заболе-

2ваниях и состояниях):

1. Нарушение печени при беременности;

2. Поражение печени при инфекциях и инвазиях:

1) Вирусные инфекции;

2) Бактериальные инфекции;

3) Микозы;

4) Протозойные инфекции;

5) Гельминтозы.

3. Поражение печени при болезнях внутренних органов и

системных заболеваниях:

1) Желудка, кишечника, желчевыводящих путей, поджелу-

дочной железы;

2) При сердечно-сосудистой недостаточности;

3) Эндокринной системы;

4) Органов кроветворения;

5) Соединительной ткани;

6) Саркоидозе.

Представленная классификация хорошо согласуется с пе-

речнем болезней печени, включенным в их стандартную номенк-

латуру, разработанную Всемирной ассоцией по изучению болез-

ней печени.

В настоящее время широкое распространение получил

синдромальный принцмп классификации нарушений функции печени.

Выделяют следующие печеночные синдромы:

z1. Цитолитический синдром;

2. Мезенхимально-воспалительный синдром, синдром повышенной

активности мезенхимы, иммуновоспалительный синдром;

3. Холестатический синдром, синдром нарушения секреции и

циркуляции желчи.

4. Синдром портокавального шунтирования печени, синдром

"отключения" печени, синдром портальной гипертензии;

5. Синдром печеночной недостаточности, гепатодепрессивной

синдром, гепатопривный синдром;

6. Синдром регенерации и опухолевого роста.

ЦИТОЛИТИЧЕСКИЙ СИНДРОМ

Цитолитический синдром возникает вследствие нарушения

структуры клеток печени, в первую очередь гепатоцитов. Эти

повреждения иногда ограничиваются только клеточными мембра-

нами, чаще распространяются на цитоплазму и могут охватывать

отдельные клетки в целом. Все же главным в цитоплазме следу-

ет считать нарушение проницаемости клеточных мембран. Обычно

на начальных стадиях цитолиза изменяется состояние липидного

слоя мембран (в частности, нарастает перекисное окисление

липидов) и оболочка гепатоцита становится более проницаемой

для ряда субстанций, в первую очередь внутриклеточных фер-

ментов. Важно подчеркнуть, что цитолиз в типичной ситуации

не тождественен некробиозу клетки. Когда цитолиз достигает

степени некробиозы, в клинической практике пользуются терми-

ном "некроз". Цитолитический процесс может поражать незначи-

тельное количество гепатоцитов, но нередко бывает более

распространенным, захватывая огромное количество однородных

клеток.

Цитолиз - один из основных показателей активности па-

тологического процесса в печени. Установление причин цитоли-

за играет важную роль в понимании сущности патологического

процесса.

В патогенезе цитолитического синдрома важную роль иг-

рают повреждение мембран митохондрий, лизосом, зернистой ци-

топлазматической сети и, собственно клеточной мембраны.

Поражение митохондрий ведет к извращению процессов

- 41 -

окислительного фосфорилирования, вследствие чего падает кон-

центрация АТФ. Значительное снижение энергопродукции сопро-

вождается нарушением структуры и функции.

Важнейшую роль в цитолитическом синдроме играют гидро-

лазы лизосом. При повреждении лизосомальных мембран гидрола-

зы выходят в цитоплазму и оказывают деструктивное действие

на органеллы гепатоцитов. Но активация лизосомальных гидро-

лаз происходит на поздних этапах цитолитического синдрома.

Повреждение зернистой цитоплазматической сети - харак-

терная черта поражения гепатоцитов под воздействием различ-

ных факторов. При этом нарушается синтез структурных и функ-

циональных белков.

Важнейшую роль в патогенезе цитолитического синдрома

играет поражение клеточной мембраны. оно сопровождается как

быстрой потерей внутриклеточных компонентов - электролитов

(в первую очередь калия), ферментов, которые выходят во

внеклеточное пространство, так и повышение содержания в

клетке электролитов, присутствующих в высокой концентрации

во внеклеточной жидкости (натрия, кальция). Внутриклеточная

среда резко изменяется. Это ведет к расстройству отдельных

процессов в клетке. При этом особое значение имеет повышение

внутриклеточной концентрации кальция, которое усугубляет по-

ражение клеточных мембран и органелл. Тонкие молеклярные ме-

ханизмы повреждения клеточных мембран при развитии цитолити-

ческого синдрома еще изучаются. Не вызывает сомнения, что

различные повреждающие факторы оказывают при этом разное

действие. Имеют место ПОЛ, денатурация белка, нарушение ком-

позиция белка, нарушение композиции полисахаридов и другие

процессы.

остановимся на значение ПОЛ в развитии цитолитического

синдрома:

1. Так как субстратом ПОЛ являются ненасыщенные жирные кис-

лоты мембранных липидов, то усиление ПОЛ меняет физи-

ко-химические свойства липидного слоя мембраны и тем са-

мым усиливает ее проницаемость;

2. Образовавшиеся активные кислородные радикалы могут приво-

дить к нарушению белковых структур клеточной мембраны,

усугобляя нарушения проницаемости;

- 42 -

По этипатогенетическому признаку различают несколько

вариантов цитолитического синдрома:

1. Преимущественно токсический (цитотоксический) цитолиз -

прямое повреждающее действие этиологического агента:

1) вирусный;

2) алкогольный;

3) лекарственный.

2. Иммуноцитолиз - действие этиологического агента опосреду-

ется иммунопатологическими реакциями:

1) вирусное, алкогольное или лекарственное поражение;

2) аутоиммунный.

3. Гидростатический цитолиз:

1) при развитии желчной гипертензии;

2) при развитии гипертензии в системе печеночных вен.

4. Гипоксический цитолиз (синдром "шоковой печени" и др.);

5. Опухолевый цитолиз;

6. Нутритивный цитолиз:

1) при резком дефиците энергетической ценности пищи (об-

щее голодание);

2) при выраженном дефиците отдельных компонентов питания

(недостаток цистита, альлфа-токоферола и т.д.).

ИНДИКАТОРЫ цитолитического синдрома: аминотрансферазы, изо-

цитратдегидрогеназы, сорбитолдегидрогеназа.

МЕЗЕНХИМАЛЬНО-ВОСПАЛИТЕЛЬНЫЙ СИНДРОМ

Большинство острых, а также активных хронических забо-

леваний печени протекают не только с цитолитическим синдро-

мом, но и с повреждением мезенхимы и стромы печени, что и

составляет сущность мезенхимально-воспалительного синдрома.

В развитии этого синдрома большая роль принадлежит

взаимодействию мезенхимальной системы с поступающими вред-

носными веществами и микроорганизмами из кишечника. Часть из

них являются антигенами. Антигенная стимуляция кишечного

происхождения наблюдается и внормальных условиях, но особо

значительных размеров она достигает при патологических сос-

- 43 -

тояниях.

Антигенная стимуляция, естественно, касается не только

Страницы: 1, 2, 3, 4, 5, 6