Фармакотерапия при гипертонии

верапамила и дилтиазема и их новыми производными.

АНТАГОНИСТЫ КАЛЬЦИЯ ПЕРВОГО ПОКОЛЕНИЯ

НИФЕДИПИН (таблетки и капсулы) - активный системный артериолярный

дилататор, обладающий лишь незначительным негативным инотропньш эффектом и

практически не имеющий антиаритмических свойств. В результате расширения

периферических артерий снижается АД, что вызывает незначительное

рефлекторное учащение сердечных сокращений.

|Нифедипин полностью метаболизируется в печени и выводится|

|с мочой исключительно в виде неактивных метаболитов. |

|Межиндивидуальные различия в скорости абсорбции |

|определяются интенсивным эффектом первого прохождения |

|через печень. У пожилых больных метаболизм нифедипина при|

|первом прохождении через печень снижен, вследствие чего |

|Т1/2 у них вдвое длиннее, чем у молодых пациентов. Эти |

|различия, а также вероятность уменьшения церебрального |

|кровотока из-за резкой периферической вазодцлатацш |

|определяют начальную дозу нифедипина пожилым 5 мг/сут. |

|При приеме внутрь препарат всасывается полностью. |

|Биодоступность всех лекарственных форм - 40-60%. У |

|больных циррозом печени Т1/2 увеличивается вследствие |

|снижения активности фармакометаболизирующих ферментов, |

|уменьшения печеночного кровотока и гипопротеинемии; |

|наблюдается повышение свободной фракции препарата в |

|крови. Все это диктует необходимость уменьшения его |

|суточной дозы. |

При сочетании нифедипина с пропранололом повышается биодоступность

последнего из-за подавления метаболических превращений бета-

адреноблокаторов при первом прохождении через печень.

Нифедипин может привести к повышению концентрации дигоксина. Ингибитор

метаболизма циметидин, а также дилтиазем повышают концентрации нифедипина в

крови.

При приеме внутрь нифедипина в виде быстрорастворимых препаратов в

капсулах или таблетках период полувыведения близок к таковому при

внутривенном введении. Начало действия препарата - через 30-60 мин.

Гемодинамический эффект сохраняется 4-6 часов (в среднем 6,5 часа).

Разжевывание таблеток ускоряет его действие. При сублингвальном применении

эффект наступает через 5-10 мин, достигая максимума через 15-45 мин, что

важно для купирования гипертонического криза. Применяют по 5-10 мг 3-4 раза

в день.

Побочные Эффекты: тахикардия, покраснение лица, чувство жара, отеки

стоп (у трети больных).

ВЕРАПАМИЛ. Относится к производным фенилалкиламинов, оказывает не

только вазодилатирующее, но и выраженное отрицательное инотропное действие,

урежает ЧСС, обладает антиаритмическими свойствами. АД под влиянием

препарата в обычных дозах (40-80 мг) снижается незначительно.

При внутривенном введении максимальный гипотензивный эффект - через 5

мин. При приеме препарата внутрь действие начинается через 1-2 часа и

совпадает с максимумом концентрации в крови.

|Несмотря на хорошую абсорбцию из желудочно-кишечного |

|тракта при приеме внутрь (до 95%) биодоступность |

|препарата низка и составляет 10-20%. Это объясняют |

|высокой степенью связывания препарата с белками плазмы, а|

|также интенсивным метаболизмом при первом прохождении |

|через печень. Накопление основного препарата и его |

|метаболитов в организме объясняет усиление эффективности |

|при курсовом приеме верапамила. Период полувыведения - |

|около 5 часов. Выводится препарат и его метаболиты |

|почками (70% дозы) и желудочно-кишечным трактом. При |

|длительном применении клиренс снижается в 2 раза, а |

|период полуэлиминации увеличивается в 1,5 раза, что |

|обусловлено угнетением ферментных систем печени, |

|метаболизирующих верапамил. |

Действие после приема внутрь начинается через час, достигает максимума

через 2 часа и продолжается до 6 часов.

Внутрь препарат назначают вначале в дозе по 80-120 мг 3-4 раза в день,

затем постепенно можно повысить до максимальной - 720 мг/сут.

Следует отметить, что различные суточные дозы верапамила (от 160 до 960

мг/сут.) обусловлены индивидуальными различиями в фармакокинетике. При

длительном применении корректные (т. е. безопасные) дозы составляют 160 мг

2-3 раза в день.

Пожилым больным назначают более низкие дозы верапамила из-за уменьшения

скорости метаболизма, печеночного кровотока и меньшей (на 25%)

терапевтической концентрации препарата в крови.

Беременным верапамил назначают в дозе 360^180 мг/сут. для коррекции АД

при артериальной гипертонии.

Побочные эффекты: брадикардия, нарушение атрио-вентрикулярной и

внутрижелудочковой проводимости, усугубление сердечной недостаточности.

ДИЛТИАЗЕМ. Препарат применяют при различных формах артериальной

гипертонии. По фармакологическому эффекту он занимает промежуточное

положение между нифедипином и верапамилом.

Дилтиазем угнетает функцию синусового узла и атриовентрикулярную

проводимость в меньшей мере, чем верапамил, а АД снижает меньше, чем

нифедипин.

Воздействие лекарства на периферическое кровообращение зависит, в

частности, от тонуса кровеносных сосудов. Как правило, препарат не влияет

на нормальное АД, в большинстве случаев снижает повышенное давление, притом

как систолическое, так и диастолическое.

Совместное применение с тиазидными диуретиками потенцирует

гипотензивный эффект дилтиазема.

Назначают по 90-120 мг 3-4 раза в сутки.

Дилтиазем не рекомендуется принимать во время беременности и кормления.

|Принятый перорально, дилтиазем всасывается почти |

|полностью. Из-за особенностей метаболизма его |

|биодоступность равна приблизительно 45%. Около 80% |

|препарата находится в плазме в связанном виде, но только |

|40% - с альбумином. Поэтому дигоксин, гидрохлортиазид, |

|пропранолол, салициловая кислота, варфарин не оказывают |

|никакого влияния на концентрацию свободного дилтиазема в |

|плазме крови. Т1/2 - около 3 часов. Препарат почти |

|полностью метаболизируется, и только 0,1-4% его |

|выделяется в неизмененном виде. |

Нельзя применять верапамил, дилтиазем и нифедипин при кардиогенном

шоке, сердечной недостаточности, дилтиазем и верпа мил - при синдроме

слабости синусового узла, нарушении антриовентрикулярной проводимости,

брадикардии.

АНТАГОНИСТЫ КАЛЬЦИЯ ВТОРОГО ПОКОЛЕНИЯ

Представлены новыми лекарственными формами нифедипина, верапамила,

дилтиазема и их новыми производными.

Отличительная особенность - высокоспецифическое воздействие на

отдельные органы и сосудистые русла, более мощное воздействие, чем у

обычных таблеток и капсул, и меньшее число побочных эффектов.

Новые лекарственные формы - это таблетки замедленного высвобождения

(SR, SL, ретард) и непрерывного высвобождения.

При приеме внутрь таблеток НИФЕДИПИНА С ДВУХФАЗНЫМ ВЫСВОБОЖДЕНИЕМ,

состоящего из двух компонентов (5 мг всасываются быстро, а остальные 15 мг

- в течение 8 часов), начало их действия наступает через 10-15 мин, а его

продолжительность - 21 час. Внутрь назначают однократно по 20 мг.

Таблетки НИФЕДИПИНА РЕТАРД - С ЗАМЕДЛЕННЫМ ВЫСВОБОЖДЕНИЕМ начинают свое

действие через 60 мин и действуют в течение 12 часов. Их назначают по 10-20

мг 2 раза в день.

НИФЕДИПИН НЕПРЕРЫВНОГО ВЫСВОБОЖДЕНИЯ - специально разработанная

терапевтическая система, обеспечивающая медленную регулируемую скорость

высвобождения препарата с поддержанием его уровня в плазме крови в течение

30 часов после приема.

Суточная доза нифедипина непрерывного высвобождения соответствует су

точной дозе лекарства в капсуле (60 или 90 мг) и принимается 1 раз в день

при артериальной гипертонии и стенокардии напряжения и покоя. При приеме

препаратов с замедленным высвобождением пожилыми Т1/2 также увеличивается в

1,5 раза, поэтому принимать их им следует в уменьшенных дозах.

По сравнению с обычными быстрорастворимыми таблетками и капсулами, при

использовании которых концентрация в крови может колебаться от 15 до 70

нг/мл в течение 8 часов, нифедипин непрерывного высвобождения обеспечивает

почти постоянную концентрацию в плазме крови (в среднем около 20 нг/мл) в

течение суток.

В промежуток времени, когда при приеме обычных таблеток и капсул

нифедипина концентрация препарата в крови падает, возникает так называемый

уязвимый период с приступами стенокардии, тахикардии, нарушениями ритма

сердца, покраснением лица, беспокойством.

Побочные эффекты от нифедипина непрерывного высвобождения возникают

вдвое реже (6% больных), чем при назначении других лекарственных форм

(12%).

ПРЕПАРАТЫ ВЕРАПАМИЛА С ЗАМЕДЛЕННЫМ ВЫСВОБОЖДЕНИЕМ (slow release,

ретард, изоптин SR) также имеют некоторые преимущества по сравнению с

обычными таблетками. Так, из таблетки изоптин SR (ретард) верапамил

высвобождается на 100% за 7 часов, а из капсул ретард мобилизуется 80%

препарата за 12 часов. Этим

достигаются увеличение продолжительности эффекта и сохранение

постоянной терапевтической концентрации в крови. Однако преимущество перед

обычными таблетками верапамила не столь велико, так как при длительном

лечении, особенно у пожилых, и обычные таблетки назначаются 2 раза.

На больных артериальной гипертонией препараты верапамила с за медленным

высвобождением оказывают гипотензивный эффект в дозе 120 мг 2 раза или 240

мг 3 раза в день либо в дозе 240-480 мг однократно.

|Биодоступность амлодипина - 60-65%. Всасывание происходит|

|медленно, и пик концентрации достигается в пределах 6-12 |

|часов. В крови он на 97,5% связан с белком. Метаболизм |

|препарата осуществляется преимущественно в печени, где |

|образуются неактивные метаболиты, экскретирующиеся с |

|мочой. При длительном приеме амлодипина наблюдается |

|постепенное увеличение его концентрации, и Т1/2 |

|колеблется от 35 до 45 часов. |

Амлодипин - антагонист кальция второго поколения.

Наибольший эффект достигается у больных мягкой и умерен ной

гипертонией.

Больным артериальной гипертонией доза препарата должна быть 2,5-10 мг 1

раз в день.

У людей пожилого и старческого возраста клиренс препарата снижается,

что требует уменьшения дозы.

Выявлено изменение фармакокинетики амлодипина у больных циррозом

печени, что диктует необходимость коррекции их суточной дозы.

Заболевания почек не влияют на фармакокинетику препарата.

Побочные Эффекты: редкие - отеки стоп, покраснение лица.

ИСРАДИПИН. При артериальной гипертонии препарат назначают от 5 до 20

мг. Обычно доза, равная 5-7,5 мг, эффективна у 70-80% больных артериальной

гипертонией. Гипотензивный эффект -7-9 часов.

Через 2 недели появляются типичные для дигидропиридина побочные

действия - отек стоп, покраснение лица.

|Биодоступность препарата - около 20%; абсорбируется он |

|довольно быстро - через 1,6 часа наблюдается максимальная|

|концентрация в крови. Исрадипин подвергается интенсивному|

|метаболизму вследствие первого прохождения через печень с|

|образованием неактивных соединений, элиминирующихся с |

|фекалиями и мочой. Около 96% препарата связано в крови с |

|белком. Т1/2 - 8 часов. |

Имеется пролонгированная форма препарата. При приеме больными пожилого

и старческого возраста одинаковых доз лекарства, как и молодыми,

концентрация препарата в крови более высокая. У больных циррозом печени

концентрация исрадипина в крови выше, что связано с изменениями

фармакокинетики. При тяжелой почечной недостаточности падает

биодоступность.

Противопоказания к назначению антагонистов кальция, Нифедипин не

следует назначать при исходной гипотонии, синдроме слабости синусового

узла, беременности. Верапамил противопоказан при нарушениях

атриовентрикулярной проводимости, синдроме слабости синусового узла,

выраженной сердечной недостаточности и артериальной гипотонии.

Контроль за лечением. О действии верапамила и дилтиазема судят по

уровню АД и ЧСС. При длительном лечении необходимо следить за изменением

интервала P-Q на ЭКГ, поскольку он тормозит атриовентрикулярную

проводимость. При лечении нифедипином следят за возможным учащением ЧСС,

контролируют уровень АД и состояние периферического кровообращения.

При появлении отеков голеней необходимо уменьшить дозу нифедипина или

назначить диуретики. Часто отеки проходят без изменения тера пии при

ограничении физической активности больного.

Сочетанное применение антагонистов кальция с другими Средствами. Бета-

адреноблокаторы могут потенцировать брадикардию и нарушение

атриовентрикулярной проводимости, вызываемые антагонистами кальция.

Гипотензивные средства и диуретики могут усиливать гипотензивный эффект

антагонистов кальция.

Случаи передозировки антагонистов кальция пока неизвестны.

Побочные действия. Общие для антагонистов кальция побочные действия,

связанные с периферической вазодилатацией, - гиперемия кожных покровов лица

и шеи, артериальная гипотония, запоры.

При приеме нифедипина возможны тахикардия и отеки голеней и стоп, не

связанные с сердечной недостаточностью.

Вследствие кардиодепрессивного действия верапамил может вызывать

брадикардию, атриовентрикулярную блокаду и в редких случаях (при применении

больших доз) - атриовентрикулярную диссоциацию.

Артериальная гипотония как побочный эффект развивается в основном при

внутривенном введении препаратов.

Головные боли, приливы встречаются примерно в 7-10% случаев, за поры -

в 20%, тошнота - в 3%, брадикардия (при применении верапамила и дилтиазема)

- в 25%, тахикардия - в 10%, отеки стоп - у 5-15% больных.

|Бета-адреноблокаторы |

Блокаторы бета-адренергических рецепторов нашли широкое распространение

при лечении ряда терапевтических, в первую очередь сердечно-сосудистых

заболеваний. Основные показания к назначению этой группы препаратов:

стенокардия, артериальная гипертония и нарушения ритма сердца.

Различают неселективные бета-адреноблокаторы, блокирующие бета-1- и

бета-2-адренорецепторы (пропранолол, соталол, надолол, окспре нолол,

пиндолол), и селективные, имеющие преимущественно бета-1-ин гибирующую

активность (метопролол, атенолол). Некоторые из этих препаратов

(окспренолол, алпренолол, пиндолол, ацебутолол, талинолол) обладают

симпатомиметической активностью, что позволяет, хотя и не значительно,

расширить сферу применения бета-адреноблокаторов при сердечной

недостаточности, брадикардии, бронхиальной астме.

В результате блокады бета-адренорецепторов сердца снижается частота

сердечных сокращений (ЧСС) и уменьшается сократительная способность

миокарда (хинидиноподобное действие). Это приводит к уменьшению сердечного

выброса. Снижение сократимости миокарда, торможение центральных

адренергических влияний (для веществ, проникающих через ГЭБ) и

антирениновое действие препаратов вызывают снижение систолического, а затем

и диастолического давления.

При использовании неселективных (и селективных в больших дозах) бета-

адреноблокаторов могут возникать спазм бронхов и гипергликемия вследствие

блокады бета-2-адренорецепторов.

Для практического применения имеют значение следующие фармакологические

особенности бета-адреноблокаторов: кардиоселективность, наличие

симпатомиметической активности, хинидиноподобное действие и

продолжительность эффекта.

Кардиоселективные препараты следует предпочесть при лечении больных

стенокардией, страдающих хроническими обструктивными заболеваниями

дыхательных путей, поражениями периферических артерий, сахарным диабетом.

Средства, обладающие симпатомиметической активностью, в меньшей степени

урежают частоту сердечных сокращений в покое, вызывая отрицательный

хронотропный эффект (главным образом на высоте физической нагрузки), что

имеет значение для больных стенокардией с наклонностью к брадикардии.

При приеме внутрь бета-адреноблокаторы снижают АД в течение не скольких

часов, стабильный же гипотензивный эффект наступает только через 2-3

недели.

Одно из привлекательных свойств бета-адреноблокаторов - постоянство их

гипотензивного эффекта, который мало зависит от физической активности,

положения тела, температуры и может поддерживаться при приеме достаточных

доз препаратов в течение длительного времени (10 лет).

Применяя бета-адреноблокаторы в качестве гипотензивных средств, следует

учитывать, что при этом отсутствует корреляция между концентрацией в крови,

выраженностью и продолжительностью их гипотензивного действия. Поэтому

рекомендуемые дозы, например, пропранолола при артериальной гипертонии

обычно не превышают 240-480 мг/сут. Увеличение его доз редко вызывает

усиление побочных действий.

При монотерапии пропранолол эффективен только у 50% больных с мягкой

гипертензией. Чем выше возраст больных, тем она менее целесообразна.

Дозу бета-адреноблокаторов приходится подбирать индивидуально,

руководствуясь получаемым клиническим эффектом, изменением ЧСС и уровнем

АД. Подобранную дозу при отсутствии побочных явлений назначают длительное

время в качестве поддерживающей терапии. Привыка ния к бета-

адреноблокаторам не наступает.

НЕСЕЛЕКТИВНЫЕ БЕТА-АДРЕНОБЛОКАТОРЫ

ПРОПРАНОЛОЛ - неселективный бета-адреноблокатор без собственной

симпатомиметической активности с непродолжительным действием.

Пропранолол назначают внутрь начиная с небольших доз - 10-20 мг,

постепенно - особенно пожилым людям и при подозрении на сердечную

недостаточность - в течение 2-3 дней доводя суточную дозу до эффективной

(160-180-240 мг). Учитывая короткий период полувыведения препарата, для

достижения постоянной терапевтической концентрации необходимо принимать

пропранолол 4-5 раз в день. Лечение может быть длительным. Следует помнить,

что высокие дозы препарата приводят к учащению его побочных эффектов. Для

выбора оптимальной дозы необходимо регулярное измерение ЧСС и АД.

|Биодоступность таблеток пропранолола после приема внутрь |

|— менее 30%, а при использовании, малых доз - еще меньше.|

|Период полувыведения относительно короток - 2-3 часа. |

|Из-за большой скорости метаболизма препарата при первом |

|прохождении через печень его концентрации в плазме крови |

|после приема одной и той же дозы могут различаться у |

|разных пациентов в 7-20 раз. С мочой элиминируется 90% |

|принятой дозы, в неизмененном виде - менее 1%. На |

|распределение в организме пропранолола и, по-видимому, |

|других бета-адреноблокаторов оказывает влияние ряд |

|препаратов. В то же время сами бета-адреноблокаторы могут|

|изменять метаболизм и фармакокинетику ряда лекарств. |

Отменять пропранолол рекомендуется постепенно, особенно при дли тельном

приеме и использовании больших доз (на 50% дозы в течение од ной недели),

так как резкое прекращение его приема может вызвать сильный подъем АД.

НАДОЛОЛ - неселективный бета-адреноблокатор без внутренней

симпатомиметической и мембраностабилизирующей активности. Отличается от

остальных препаратов этой группы длительным действием и способностью

улучшать функцию почек. Обладает более выраженной антиангинальной

активностью, чем пропранолол.

|Абсорбируется в среднем около 30% принятой внутрь дозы |

|препарата. Только 18-21% связываются с белками плазмы. Пик |

|концентрации надолола в крови после приема внутрь - через |

|3-4 часа. Период полувыведения - от 14 до 24 часов, что |

|позволяет при лечении больных артериальной гипертонией |

|назначать препарат 1 раз в день. Надолол не |

|метаболизируется в организме человека. Этим объясняются |

|длительный период полувыведения препарата и большая по |

|сравнению с другими продолжительность фармакологических |

Страницы: 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11