| |||||
МЕНЮ
| Хронический гепатитХронический гепатитОГЛАВЛЕНИЕ Хронические гепатиты (введение) . Хронический активный гепатит Хронический активный вирусный гепатит Хронический аутоиммунный гепатит Хронический персистирующий гепатит . Хронический лобулярный гепатит . Неспецифический реактивный гепатит Гранулематозный гепатит Военно-врачебная экспертиза Список литературы ХРОНИЧЕСКИЕ ГЕПАТИТЫ В Международной классификации болезней печени (1974, 1978) дается определение хронического гепатита как полиэтиологического воспалительного заболевания печени, продолжающегося без улучшения не менее 6 мес. С морфологических позиций хронический гепатит рассматривается как диффузное воспалительно-дистрофическое поражение печени, характеризующееся некрозами, гистиолимфоплазмоцитарной инфильтрацией, преимущественно портальных полей, гиперплазией звездчатьк ретикулоэндотелиоцитов, умеренньш фиброзом в сочетании с дистрофией печеночньк клеток. Следует подчеркнуть, что при хроническом гепатите возможно выраженное в большей или меньшей степени повреждение паренхимы и стромы печени. Европейской ассоциацией по изучению печени (De Groote J. et al., 1968) выделены две основные морфологические группы, разница между которыми в ряде случаев выражена нечетко (хронический персистирующий и хронический агрессивный гепатит). Хронический персистирующий гепатит характеризуется расширением портальных трактов и воспалительной клеточной инфильтрацией. Дольковая архитектура сохранена, фиброз отсутствует или выражен слабо. Хронический агрессивный гепатит. Воспалительный инфильтрат захватывает портальные тракты и распространяется в паренхиму, нарушая целостность пограничной пластинки; видны ступенчатые некрозы, образующиеся внутридольковые септы. Воспалительная реакция от умеренной до резко выраженной. Как правило, в инфильтрате много лимфоцитов и плазматических клеток. Фиброзные поражения более обширны, чем при хроническом персистирующем гепатите. Архитектоника долек нарушена, но четко выраженной узловой регенерации паренхимы нет. Основываясь на клинико-биохимических данных и особенно морфологических методах исследований, хронический агрессивньш гепатит подразделяют на подгруппы: 1) с умеренной активностью и 2) с выраженной активностью воспалительного процесса; в дальнейшем, кроме того, была выделена и неблагоприятно протекающая некротизирующая форма. Приведенное разделение хронического гепатита не дает представления об этиологии, клинических проявлениях различных форм, особенностях их течения. В новой Международной классификации хронических заболеваний печени 1974 г. (Акапулько, Мексика) и 1978 г. (ВОЗ) при разделении хронического гепатита сохранен тот же основной принцип. Однако предпочтение отдано термину «хронический активный гепатит» (ХАГ) как более приемлемому с точки зрения деонтологии. Кроме двух морфологических типов хронического гепатита (активного и персистирующего), включенных в Международную классификацию, выделяют также хронический лобулярный гепатит. Лобулярный гепатит характеризуется мелкими некрозами во второй или третьей зонах ацинусов и внутридольковой лимфоидно-клеточной инфильтрацией, которая выражена значительно больше, чем инфильтрация портальных трактов. Важно подчеркнуть именно преобладание внутридольковых поражений над портальными и перипортальными. Термин «лобулярньш гепатит» подчеркивает преимущественную локализацию воспаления, но не дает информации об активности процесса. Новые исследования значительно расширили представления о хронических гепатитах. Дополнительные морфологические признаки, которые должны учитываться при определении особенностей заболевания, приведены в табл.1. Таблица 1. Морфологическая классификация хронического гепатита. |Показатель |Хронический гепатит | |Активность |Персистирующий |Персистирующий |Агрессивный | |процесса |портальный |лобулярньш |гепатит | | |гепатит |гепатит | | |Некрозы |Отсутствуют |Единичные |Ступенчатые | | | |внутридольковые|мостовидные | |Преимущественная|Портальная |Лобулярная |Портально-пер| |локализация | | |ипортально-ло| | | | |булярные | Исходя из современного представления о хроническом гепатите как самостоятельном заболевании, имеющем своеобразную клиническую и морфологическую характеристики, а в ряде случаев известные этиологические факторы, особенности патогенеза, разработана следующая рабочая классификация хронического гепатита с учетом различных принципов. Этиологическая Вирусный (В, С, D) Лекарственный Токсический Алкогольный Метаболический: при болезни Вильсона-Коновалова, гемохроматозе, при недостаточности а 1-антитрипсина. Идиопатический (аутоиммунный и др.) Неспецифический реактивный гепатит Вторичный билиарньш гепатит при внепеченочном холестазе. Морфологическая Агрессивный Персистирующий Лобулярньш Клиническая по активности процесса: активный (незначительная, умеренная, выраженная, резко выраженная степень активности); неактивный В представленной классификации неспецифический реактивный гепатит и вторичньш билиарньш гепатит не являются самостоятельными нозологическими формами, и их включение в классификацию продиктовано частотой встречаемости в клинической практике. Патогенез. В патогенезе вирусных поражений печени важны два фактора: вирусная репликация и иммунный ответ больного. Непосредственное цитопатическое действие персистирующего в тканях вируса гепатита В в настоящее время подвергается сомнению. В результате активной репликации вируса гепатита В (HBV) появляются вирусные антигены или вирусиндуцированные неоантигены на клеточной поверхности инфицированного гепатоцита, которые могут предстать как антигены - мишени для эффекторных клеток. Различие иммунного ответа на антигены HBV в ткани печени определяет исход инфекции и широкий спектр вирусных поражений печени: от бессимптомного носительства, острого вирусного гепатита, ХАТ, цирроза печени до гепатоцеллюлярного рака. При нормальной иммунной реакции происходит пролиферация иммунокомпетентных Т-лимфоцитов, которые и «узнают» HBsAg, внедрившийся в мембрану пораженного гепатоцита. При взаимодействии с антигеном лимфоциты продуцируют растворимый фактор, вызывающий деструкцию гепатоцита и содержащегося в нем вируса. Чрезмерная иммунная реакция приводит к развитию тяжелой формы острого гепатита; при отсутствии реакции человек становится носителем вируса. При несовершенной иммунной реакции Т-лимфоциты способны разрушать инфицированные гепатоциты, но не могут предотвращать инфицирование вирусом здоровых клеток. В зависимости от выраженности некроза гепатоцитов развивается хронический персистирующий или активный гепатит. Следовательно, иммунный ответ на вирус гепатита В является важным фактором патогенеза вирусных поражений печени. Остается не до конца решенным вопрос относительно основного вирусного антигена, экспрессированного на мембране гепатоцита и служащего мишенью для цитотоксических эффекторных Т-лимфоцитов. «Кандидатом» на эту роль может быть любой из известных антигенов гепатита В. Длительное время в качестве главной мишени для сенсибилизированных Т-лимфоцитов, обусловливающих иммунный цитолиз вируссодержащих гепатоцитов, рассматривался HBsAg. Об этом свидетельствовала выявленная многими авторами сенсибилизация к HBsAg при хронических диффузных заболеваниях печени вирусной этиологии. Важно также блокирование цитотоксического эффекта лимфоцитов антителами к HBsAg. Отмечена связь между активной репликацией вируса и мембранньм распределением HBsAg. При агрессивных формах поражения печени выявлена экспрессия HBsAg, в то время как HBeAg и HBcAg имеют цитоплазматическое или ядерное распределение. Однако ряд исследователей не подтвердили сенсибилизирующего эффекта HBsAg на Т-лимфоциты больных с хроническими заболеваниями печени вирусной этиологии. В настоящее время основной мишенью иммунной агрессии при хроническом вирусном гепатите признан HBcAg, к которому направлена цитотоксичность Т-лимфоцитов, а также антителозависимая К-клеточная цитотоксичность. Иммунный цитолиз гепатоцитов при хронических заболеваниях печени вирусной этиологии связан не только с наличием в них вирусных антигенов, но и с модификацией их под влиянием печеночных аутоантигенов. Ведущая роль в патогенезе вирусных поражений печени отводится реакциям клеточного иммунитета. За иммунологическое повреждение ответственны лимфоциты, вызывающие прежде всего иммунный цитолиз гепатоцитов, проявляющийся в виде реакции гиперчувствительности замедленного типа (РГЧЗТ). Гистологические изменения печени при ХАТ и первичном билиарном циррозе сходны с наблюдаемыми при отторжении печеночного трансплантата: при отторжении печеночного трансплантата иммунный ответ «адресован» в первую очередь антигенам поверхности гепатоцита. Углубленное изучение функциональных характеристик Т-лимфоцитов позволило выявить ряд субпопуляций, в тот или иной момент участвующих в реализации иммунного ответа: 1) эффекторные клетки-киллеры, непосредственно разрушающие измененную клетку; 2) Т-супрессоры, относящиеся к тормозящим регуляторным клеткам, которым отводится главная роль в регуляции иммунного ответа. Среди специфических рецепторов Т-супрессоров следует отметить рецептор к Fc-фрагменту Ig G и антиген, реагирующий с моноклональньши антителами типа ОКТ8+; 3) Т-хелперы -регуляторные вспомогательные клетки, включающие В-лимфоциты в процесс выработки антител. Среди специфических маркеров следует отметить рецептор к Ре-фрагменту Ig M, а также антиген, выявляемый моноклональньши антителами серии ОКТ4+. При развитии иммунопатологического процесса иммунные лимфоциты могут повреждать ткани, антигенами которых они сенсибилизированы. У больных хроническим активным гепатитом отмечается специфическая гиперчувствительность замедленного типа (ГЧЗТ) к HBeAg. Именно против этого антигена, по мнению большинства исследователей, направлена лимфотоксическая активность Т-киллеров, проявляющаяся в содружестве с макрофагами специфическим иммунным цитолизом гепатоцитов. Т-клеточная цитотоксичность выявляется значительно чаще у HBsAg-положительных больных, сыворотка которых содержала также HBeAg, что указывает на связь между репликацией вируса и повреждением гепатоцитов, опосредованным Т-клетками. В. В. Серов и соавт. (1981) изучили взаимоотношения эффекторных клеток с гепатоцитами, проследили путь миграции лимфоцита в печеночной дольке и динамику клеточного иммунного цитолиза гепатоцита. Вначале лимфоциты находятся в просвете синусоидов и отделены от гепатоцита звездчатыми ретикулоэндотелиоцитами. На конечном этапе лимфоцит внедряется в цитоплазму гепатоцита (Eddeleston A.L.W. et al., 1985). О киллерном эффекте лимфоцита свидетельствует просветление его цитоплазмы, являющееся проявлением эмпериополеза. Иногда в контакт с гепатоцитами вступают не только лимфоциты, но и плазматические клетки. Установлена корреляция между составом воспалительного инфильтрата, его взаимоотношениями с печеночными клетками, степенью тяжести ХАТ. При ХАГ с высокой степенью активности основным элементом клеточного инфильтрата становится лимфоцит, осуществляющий иммунный цитолиз гепатоцитов. С помощью медиаторных систем (лимфокинзависимых механизмов) происходит взаимодействие макрофагов и лимфоцитов. Чем ниже супрессорная активность Т-лимфоцитов в отношении торможения миграции макрофагов, тем сильнее выражен их киллерный эффект. По-видимому, наибольшее снижение супрессорной активности наблюдается у больных ХАГ с мостовидньши некрозами. Макрофагальная клеточная реакция, выраженная в этих случаях, направлена на усиленную резорбцию некротизированных гепатоцитов (Bianchi L., 1986, 1996). При менее выраженном некрозе в инфильтрате преобладают лимфоциты. Определение субпопуляций иммунокомпетентных клеток с использованием моноклональных антител значительно облегчает идентификацию клеток в ткани печени: ОКТЗ+-моноклональные антитела против антигенраспознающих лимфоцитов, ОКТ4+-антитела к антигенам клеток индукторов/хелперов, ОКТ8+-антитела к поверхностным антигенам супрессорных и цитотоксических Т-клеток. Вокруг HBsAg-позитивных гепатоцитов преобладают лимфоциты с фенотипом ОКТ8+. Сложилось мнение, что клетки с фенотипом ОКТ8+ вызывают развитие фокальных некрозов вирусинфицированных гепатоцитов и играют роль в первой фазе вирусной инфекции, а В-лимфоциты и клетки с фенотипом ОКТ4+ имеют значение во второй фазе, обусловливая развитие ступенчатых некрозов на аутоиммунной основе. При хроническом персистирующем гепатите в ткани печени преобладают Тх. В то время как участие Т-лимфоцитов в патогенезе вирусных поражений печени общепризнанно, роль других иммунокомпетентных клеток продолжает обсуждаться. К-клетки и NK-клетки не относятся ни к Т-, ни к В-клеткам. Ряд исследователей сообщают об увеличении активности К-клеток при хронических активных заболеваниях печени вирусной этиологии, увеличении их количества в ткани печени, другие отмечают снижение К-клеток в сыворотке крови и приходят к выводу о снижении антителозависимого клеточного иммунитета, третьи полагают, что функция К-клеток при HBsAg-позитивном хроническом активном гепатите не изменена. НК-клетки (натуральные киллеры) представляют группу эффекторных лимфоцитов периферической крови, которые без предварительной антигенной сенсибилизации оказывают цитотоксическое действие на различные клетки-мишени. Большинство авторов отмечают снижение их активности при вирусных заболеваниях печени, однако имеется мнение, что они не играют существенной роли в патогенезе вирусных поражений печени. Концепция аутоиммунного повреждения печени основьшается на ряде клинических, серологических, иммуноморфологических данных, а также на результатах экспериментов. Первыми аутоантителами, обнаруженными при заболеваниях печени, были антиядерные антитела. Они выявляются в 50-70% случаев активного хронического (аутоиммунного) гепатита и в 40-45% случаев первичного билиарного цирроза. Антиядерные антитела - один из основных показателей, позволяющих отличить хронический аутоиммунный гепатит от затянувшегося вирусного. Антитела к гладкой мускулатуре, описанные в 1965 г. G.D. Johnson и соавт., наиболее характерны для аутоиммунного гепатита. Они обнаруживаются в 60-80% случаев аутоиммунного (люпоидного) гепатита, в 50% случаев первичного билиарного цирроза и не обнаруживаются при системной красной волчанке (СКВ) и внепеченочных поражениях желчных путей. Кроме того, антитела к гладкой мускулатуре обнаруживаются при остром вирусном гепатите и исчезают при выздоровлении. Имеются сообщения об обнаружении антител к гладкой мускулатуре при инфекционном мононуклеозе и злокачественных новообразованиях. В последние годы выяснен патогенез возникновения антител к гладкой мускулатуре: антитела к актину, появляющиеся в ответ на повреждение гепатоцитов, они относятся к Ig G или Ig M при наличии холестаза. Антимитохондриальные антитела в 90% случаев выявляют у больных первичнь™ билиарньш циррозом и у небольшого числа лиц с ХАГ. Антимитохондриальные антитела вырабатываются к антигену внутренней мембраны митохондрий. Антиген по структуре представляет собой липопротеин, участвующий в транспортных функциях мембраны. Это предположение опровергает данные, указывающие на то, что антимитохондриальные антитела реагируют преимущественно с внешней оболочкой митохондрий. Таким образом, природа этих антител пока до конца не ясна. Определение антимитохондриальных антител имеет большое клиническое значение для дифференцирования первичного и вторичного билиарного цирроза. Появление названных антител относится к неорганоспецифическим аутоиммунным реакциям, в клинической практике их исследование имеет большое диагностическое значение. Органоспецифические аутоантитела не принимают участия в развитии патологического процесса, а являются лишь свидетелями иммунопатологических реакций. Исключительно важное значение в развитии патологического процесса имеют антитела к печеночно-специфическому липопротеиду (анти-LSP) и антигенам мембраны печени (анти-LMAg). Впервые печеночно-специфический липопротеид (LSP) был выделен К.Н. Meyer zum Beschenfelde и Р.А. Miescher в 1971 г. Сенсибилизация лимфоцитов к этому антигену приводила в эксперименте к развитию ХАГ, что и послужило доказательством органоспецифичности печеночно- специфического липопротеида и его роли в развитии хронических заболеваний печени. При дальнейшем изучении было показано, что LSP представляет гетерогенный материал из мембран гепатоцита, содержащий 7-8 антигенных детерминант, некоторые из них печеночно-специфичны, в то время как другие неспецифичны. При изучении тонких взаимоотношений между лимфоцитами и гепатоцитами в местах молевидного некроза у больных хроническим аутоиммунным гепатитом была установлена преимущественно не Т-клеточная цитотоксичность. Именно антитела к LSP вызывают аутоиммунную реакцию с развитием антителозависимого клеточного цитолиза гепатоцитов. Антитела к LSP провоцируют рецидив заболевания при отмене глюкокортикостероидов у больных аутоиммунным гепатитом. Большое число работ посвящено определению частоты сенсибилизации к LSP при всех формах заболеваний печени. Сенсибилизация к LSP является отличительным признаком аутоиммунного активного гепатита и лишь в 5% случаев выявляется среди больных HBs-позитивным хроническим активным гепатитом. Однако в большинстве случаев при хронических заболеваниях печени вирусной этиологии отмечена высокая частота сенсибилизации к LSP (48-97%). Сенсибилизация к LSP и гепатоспецифические аутоантитела обнаружены также при хроническом алкогольном гепатите, лекарственных гепатитах и первичном билиарном циррозе. Пусковым механизмом развития большого числа аутоиммунных заболеваний является снижение функции Т-супрессоров. Дефицит супрессорной активности рассматривается как причина, способствующая участию аутоиммунных реакций в патогенезе. При изучении антигенспецифической активности супрессорных клеток по отношению к LSP был выявлен LSP- специфический дефект Т-супрессоров у больных аутоиммунным гепатитом. Этот дефект хорошо контролируется глюкокортикостероидами. Важно подчеркнуть, что специфический дефект Т-супрессоров не выявляется при хроническом активном вирусном гепатите. Система иммунорегуляции не является изолированной системой в организме, в числе механизмов, регулирующих ее функцию, важную роль играют генетические факторы. На несомненную генетическую предрасположенность к аутоиммунитету указывают экспериментальные данные. Путем скрещивания были получены инбредные линии мышей, у которых часто развиваются разнообразные аутоиммунные феномены. В этом отношении наиболее показательны исследования на новозеландских мышах со спонтанным развитием заболевания, напоминающего СКВ. Существует связь между генетическим контролем иммунного ответа и системой гистосовместимости (HLA). Оказалось, что при ХАГ частота антигенов HLA1 и HLA3 составляет 60 и 68% и значительно превосходит таковую при других неиммунных заболеваниях печени. Разница была особенно очевидна при сравнении контрольной группы с группой женщин, страдающих аутоиммунным гепатитом. По мнению I.R. Mackay и P.J. Morris (1973), увеличение чистоты HLA 1,8 приводит к изменению соотношения между пролиферативным и толерантным ответом при стимуляции антигенреактивных клеток. При преобладании пролиферативного процесса отмечается более сильный иммунный ответ на специфические антигены. Кроме того, увеличение числа антигенреактивных клеток предрасполагает к формированию запретньк клонов по отношению к своим антигенам. В более поздних исследованиях были получены доказательства того, что дефект Т-супрессоров по отношению к печеночному специфическому липопротеину у больных . аутоиммунным гепатитом также генетически обусловлен, так как цитотоксичность лимфоцитов против клеток, покрытых LSP, выше у больных с антигенами гистосовместимости HLA B8 и HLA DR3. Важно отметить, что имеется связь между HLA B8, HLA DR3 и другими аутоиммунными заболеваниями: СКВ, миастенией, язвенным колитом. При HBsAg-положительном хроническом гепатите не выявлены ассоциация между антигенами гистосовместимости и HBs-антигенемией, а также генетические факторы, которые могут вызвать дефект клиренса вируса гепатита В. При вирусных поражениях сенсибилизированные к вирусным антигенам, но функционально неполноценные Т-клетки воспринимают измененные вирусом гепатоциты с соответствующими специфическими антигенными LSP-детерминантами |
ИНТЕРЕСНОЕ | |||
|