Хронический гепатит

супрессоры, нормализует взаимодействие Т- и В-лимфоцитов, способствует

уменьшению дисбаланса Т-хелперов и Т-супрессоров. А.С. Логинов и соавт.

(1983) отметили снижение биохимической, иммунологической активности

процесса под влиянием декариса, но существенного влияния на персистирование

HBsAg не выявили.

Применение левамизола при ХАГ может способствовать развитию тяжелых форм

поражения печени вплоть до фульминантного гепатита (Thomas Н.С. et al.,

1979), в связи с этим назначение иммуностимуляторов требует строгих

показаний. Следует считать, что наличие тяжелой печеночно-клеточной

недостаточности является противопоказанием к назначению левамизола.

Учитывая данные литературы и собственный опыт, сформулированы следующие

показания (критерии) для назначения левамизола: клинические -отсутствие

признаков тяжелого течения заболевания; биохимические - уровень билирубина

ниже 100 мкм/л, активность АлАТ не превышает норму в 5 раз;

иммунологические - иммунодефицит в системе клеточного иммунитета, нарушение

иммунорегуляции (дефицит супрессорной активности), наличие маркеров вируса

гепатита В фазы репликации в сыворотке крови или ткани печени.

Используют различные схемы лечения левамизолом: 1) по 150 - 100 мг/сут 3

дня в неделею; 2) по 150 - 100 мг/сут через день; всего назначают 7-10 доз.

Поддерживающие дозы составляют 100 - 50 мг в неделю. Длительность курса от

1 мес до 1 года и более.

Для предотвращения выраженного синдрома цитолиза у некоторых больных

декарис применяется в сочетании с небольшими дозами преднизолона.

Прием левамизола может сопровождаться развитием следующих осложнений: 1)

аллергические; 2) неврологические реакции; 3) изменения со стороны

желудочно-кишечного тракта; 4) гематологические - агранулоцитоз (чаще у

женщин с HLA-B27), нейтропения, тромбоцитемия.

Препараты тимуса (тималин, тимозин, Т-активин) имеют те же показания, что и

левамизол.

Использование препаратов тимуса в лечении хронических активных заболеваний

печени приводит к улучшению клинико-биохимических показателей у больных,

что обусловлено, по-видимому, иммунорегулирующим эффектом этих препаратов:

подъемом количества Т-лимфоцитов, улучшением функции макрофагов, снижением

цитопатического действия лимфоцитов, повышением супрессорной активности

клеток. Не исключено, что эти препараты займут существенное место в лечении

активных заболеваний печени.

D-пеницилламин. Отмечен положительный эффект при длительном лечении D-

пеницилламином хронических активных заболеваний печени, что проявлялось в

улучшении общего самочувствия, нормализации функциональных

показателей, снятии признаков активности патологического процесса при

гистологическом исследовании. Важно подчеркнуть, что D-

пеницилламин эффективен в случаях раннего фиброза, действие препарата на

зрелую соединительную ткань при циррозе малоэффективно.

При ХАГ вирусной этиологии D-пеницилламин оказывает

коллагенингибирующее и иммунорегулирующее действие. Влияние препарата на

систему иммунорегуляции заключается в увеличении количества Т-супрессоров и

снижении соотношения Т-хелпер/Т-супрессоры, ингибиции аутоиммунньк реакций,

что и способствует снижению активности патологического процесса.

Показаниями к назначению являются наличие молодого коллагена в ткани

печени, аутоиммунные реакции на фоне дисбаланса иммунорегуляторных клеток.

Доза препарата 600 - 900 мг/сут. Длительность лечения 1-6 мес.

Противовирусные препараты. При ХАГ вирусной этиологии продолжается изучение

лечебного эффекта ряда противовирусных препаратов, подавляющих репликацию

вирусных частиц: интерферона, аденина-арабинозида и его деривата -

арабинозида монофосфата, ацикловира, видарабина.

Интерферон - препарат, обладающий широким диапазоном действия, оказывает

влияние не только на репликацию вируса, но и на клетки иммунной системы.

Наряду с ингибирующим эффектом человеческого лейкоцитарного интерферона на

репродукцию вируса (Kondo M. et al., 1980) отмечено его регулирующее

влияние на Т-лимфоциты, NK-клетки, спонтанно лизирующие инфицированные

вирусом клетки (Раре G.R. et al., 1980). Эффективность терапии определяется

ее своевременностью; рано начатое лечение способствует полной элиминации

вируса. В ряде исследований отмечается нестойкий противовирусный эффект

интерферона, поэтому целесообразна его комбинация с иммуностимулирующими

препаратами (Cianciara I. et al., 1984).

Успешные результаты получены при лечении инъекциями

лимфобластного альфа-интерферона не только хронического активного гепатита

В, но и С. Бета-интерферон способен подавлять репликацию не только вирусов

В и С, но и дельта-инфекцию, хотя эффективность лекарства в отношении HDV

явно невелика. Аденин-арабинозид и его растворимая форма для внутримышечных

инъекций аденин-арабинозид-5-монофосфат, как и интерферон, обладают

нестойким противовирусным эффектом. Во время лечения отмечается снижение

уровня ДНК вируса гепатита В и ДНК-полимеразной активности, реже снижение

HBsAg, сероконверсия HBeAg, однако после отмены препаратов вновь появляются

маркеры вирусной репликации. Противовирусная терапия эффективна лишь у

больных с высоким уровнем репродукции вируса. Лечение аденин-

арабинозидом и аденинарабинозид-5'-монофосфатом может осложняться

развитием миалгий, полинейропатий, нарушением функции желудочно-

кишечного тракта, тромбоцитопенией.

Иммунодепрессивные препараты. Наиболее спорным вопросом в лечении ХАГ

вирусной этиологии является использование глюкокортикостероидных

гормонов. Сторонники назначения преднизолона исходят из положительного

воздействия иммунодепрессантов на иммунопатологические реакции,

принимающие участие в патогенезе заболевания. Во-первых, уменьшается

продукция лимфоцитами факторов, ингибирующих миграцию лейкоцитов в ответ на

печеночно-специфический липопротеин и HBsAg. Прием преднизолона приводит к

снижению активности

К-клеток, имеющих немаловажное значение в патогенезе заболевания. Имеются

сообщения о снижении репликации вируса гепатита В под влиянием

преднизолона. Снижение уровня HBeAg и ДНК-полимеразной активности в

сыворотке крови и исчезновение HBeAg из ткани печени сопровождается

улучшением гистологических показателей (Davis G.L. et al., 1981; Kumada H.,

1982; Miyakawa H. et al., 1983). Наибольшая эффективность

иммунодепрессивной терапии отмечена у больных с наличием антител к НВе

(анти-НВе-позитивных).

В значительном числе исследований отмечается отрицательный эффект терапии

иммунодепрессивньши препаратами у больных ХАГ: выявлено усиление репликации

вируса гепатита В, неблагоприятное течение заболевания, отсутствие

улучшения при морфологическом исследовании пунктатов печени. Следует

обратить внимание и на тот факт, что глюкокортикоидные гормоны подавляют

функцию макрофагов, что задерживает элиминацию вируса из организма.

Учитывая вполне обоснованную опасность задержки персистирования вируса

гепатита В под влиянием терапии преднизолоном, считается, что следует резко

ограничить показания к назначению иммунодепрессантов у этих больных.

Показанием к назначению преднизолона служит лишь тяжелое клиническое

течение заболевания с резкими изменениями функциональных проб и активности

ферментов, выявлением при гистологическом исследовании мостовидных или

мультилобулярных некрозов гепатоцитов.

Н.С. Асфандиярова (1988) отметила индуцирующий эффект на супрессорные

клетки средних доз преднизолона у больных хроническим вирусньм гепатитом с

высокой степенью активности. Эти данные позволяют объяснить снижение

активности патологического процесса подавлением иммунопатологических

реакций.

Доза преднизолона 20 - 30 мг/сут. Отсутствие явного эффекта в течение 3 - 4

нед от применения средних доз преднизолона служит показанием к постепенному

снижению дозы и последующей отмене препарата. При улучшении состояния

больного лечение можно продолжить от 6 мес до 2 лет.

При умеренной и малой активности патологического процесса, сопровождающейся

значительным иммунодефицитом с повышением супрессорной функции,

назначение преднизолона, делагила, азатиоприна не показано, поскольку это

приводит к дальнейшему углублению дефекта иммунорегуляции и, следовательно,

потенцированию активации вируса и к активности патологического

процесса. Противопоказано назначение преднизолона и при ХАГ, вызванном

вирусом С.

Больным хроническим вирусным гепатитом показано периодическое назначение

препаратов, повышающих неспецифическую иммунную резистентность

организма (витаминотерапия, нуклеинат натрия, комплевит, флакозид), дающих

выраженный тонизирующий эффект.

В настоящее время пересмотрено отношение к назначению гепатопротективных

средств (эссенциале, легален, карсил, айка-фосфат, катерген) при

хронических вирусных гепатитах. Эти препараты не снижают воспалительную

активность, кроме того, могут способствовать усилению или появлению

внутрипеченочного холестаза, поэтому их применение при ХАГ не показано.

Диспансеризация больных составляет основу лечения данной формы. Врачебные

осмотры проводятся регулярно, не реже 1 раза в полгода, с определением

показателей наиболее информативных биохимических проб печени.

Появление нарастающей слабости, снижения работоспособности даже при

отсутствии существенных изменений в биохимических анализах крови является

показанием для госпитализации и выдачи листка нетрудоспособности. Больные с

высокоактивной формой ХАГ вирусной этиологии по существу являются

инвалидами Ш группы.

Необходимо трудоустройство с предоставлением работы, не связанной с

тяжелыми физическими нагрузками, частыми и длительными командировками,

вождением транспорта. Желательно предоставление работы с укороченным

рабочим днем.

Лечение хронического аутоиммунного гепатита. Многолетний клинический опыт

использования глюкокортикостероидов (ГК) и новые данные о патогенезе

заболевания позволяют считать их препаратами выбора для лечения

хронического активного аутоиммунного гепатита.

Один из основных препаратов глюкокортикоидных гормонов -преднизолон -

обладает широким спектром действия, оказывая влияние на все виды обмена

веществ; он оказывает ярко выраженный противовоспалительный эффект.

Снижение активности патологического процесса под влиянием преднизолона

обусловлено не только его прямым иммунодепрессивным действием на К-клетки.

Решающее значение имеет, по-видимому, индуцирующее влияние препарата на

супрессорную активность Т-лимфоцитов, что способствует ингибиции реакций

иммунитета. К. Nouri и соавт. (1982), добавляя in vitro преднизолон,

отметили восстановление функции Т-супрессоров у больных аутоиммунным ХАГ и

отсутствие этого эффекта при вирусных поражениях. Иммунорегулирующее

воздействие преднизолона проявляется при назначении высокой дозы препарата.

I.R. Wands (1975), L.W.M. Lee и соавт. (1975) выявили снижение частоты и

интенсивности иммунопатологических реакций, направленных против собственных

антигенов ткани печени при лечении преднизолоном. Установлено снижение

частоты и степени сенсибилизации лимфоцитов к специфическому печеночному

липопротеину, уменьшение титра антител к специфическому печеночному

липопротеину и уровня Ig G.

Азатиоприн. Зарегистрированы два механизма влияния азатиоприна на иммунный

ответ: подавление активно пролиферирующего клона

иммунокомпетентных клеток и элиминация специфических воспалительных клеток.

Отмечено влияние азатиоприна на первичный и вторичный иммунный ответ у

экспериментальных животных и человека. Азатиоприн вызывает снижение числа В-

лимфоцитов, уровня Ig G и Т-лимфоцитов, обладающих хелперной активностью.

Недостаточный эффект лечения азатиоприном связывают с нарушением активации

азатиоприна или ускорением его разрушения при заболеваниях печени.

Преднизолон может способствовать активации азатиоприна;

азатиоприн в дозе 100 мг может оказаться совершенно неэффективным, однако

если его назначать вместе с преднизолоном, то даже в дозе 50 мг он дает

терапевтический эффект. В настоящее время предпочитают комбинированное

введение азатиоприна с преднизолоном при ХАТ.

Можно сформулировать следующие показания (критерии) для назначения

иммунодепрессивной терапии: клинические - тяжелое течение заболевания с

ярко выраженными симптомами (желтуха, системные проявления, прекома, кома);

биохимические - увеличение содержания гамма-глобулинов выше 30 - 40%,

повышение активности аминотрансфераз более чем в 5 раз, повышение

показателей тимоловой пробы более чем в 3 раза;

иммунологические - повышение содержания Ig G выше 2000 мг/100 мл, высокие

титры антител к SMA, нарушение иммунорегуляции (повышенная хелперная

активность, дефект супрессорной активности); морфологические -наличие

ступенчатых, мостовидных или мультиформных некрозов.

Используют одну из двух схем.

Схема 1. Высокая начальная суточная доза преднизолона, составляющая 30 - 40

мг (редко 50 мг) при аутоиммунном гепатите. Длительность лечения 4 -10 нед

с последующим снижением до поддерживающей дозы 20-10 мг.

Дозу препарата уменьшают медленно под контролем биохимических показателей

активности на 2,5 мг преднизолона каждые 1-2 нед до поддерживающей дозы,

которую больной принимает до достижения полной клинико-лабораторной и

гистологической ремиссии. Если при попытке снижения дозы появляются

признаки рецидива заболевания, дозу вновь увеличивают. Терапия

поддерживающими дозами ГК должна быть длительной -от 6 мес до 2 лет, а у

ряда больных аутоиммунным гепатитом - до 4 лет или в течение всей жизни.

При достижении поддерживающей дозы преднизолона целесообразна, по мнению

А.С. Логинова, Ю.Е. Блока (1987), альтернирующая терапия, т.е. прием

препарата через день в двойной дозе, что предотвращает развитие

недостаточности функции надпочечников.

При назначении других ГК можно пользоваться следующим эквивалентом: 5 мг

преднизолона (1 таблетка) = 4 мг триамсинолона (1 таблетка) = 4 мг

метилпреднизолона (1 таблетка) = 0,75 мг дексаметазона (1,5 таблетки).

При выборе дозы ГК целесообразно учитывать содержание альбумина сыворотки.

Давно замечена тесная связь между частотой побочных эффектов ГК и уровнем

сывороточного белка. При содержании альбумина менее 25 г/л побочные эффекты

развиваются в 2 раза чаще при назначении той же дозы препарата. Это

объясняется тем, что обычно более 55% гормона в крови связано с альбумином.

При гипоальбуминемии его большая часть остается свободной.

Побочные эффекты ГК хорошо освещены в литературе. По мере увеличения дозы

препарата и длительности лечения возрастает риск развития изъязвлений

пищеварительного тракта, кортикостероидного диабета, остеопороза,

синдрома Кушинга, пониженной сопротивляемости инфекциям. При быстром

снижении суточной дозы ГК, особенно в конце продолжительных курсов,

возможно развитие «синдрома отмены». Предполагают, что «синдром отмены»

связан с развитием недостаточности функции коры надпочечников и нарушением

аутоиммунных реакций. По наблюдениям Комарова Ф.И. и сотр. (1995),

существенное значение для предупреждения «синдрома отмены», как и других

побочных действий ГК, имеет их комбинация с азатиоприном или делагилом,

позволяющая использовать меньшие дозы ГК.

Абсолютные противопоказания для применения ГК при хроническом аутоиммунном

гепатите отсутствуют. Относительньми противопоказаниями являются тяжелые

формы почечной недостаточности, очаговая инфекция, сахарный диабет,

язвенная болезнь, декомпенсированная гипертония, выраженное варикозное

расширение вен желудка и пищевода, остеопороз, спонтанный бактериальный

перитонит.

Схема 2. Преднизолон можно назначать в сочетании с азатиоприном с самого

начала лечения или при уменьшении дозы преднизолона с целью предотвращения

побочных эффектов стероидов. Преднизолон назначают в начале курса в дозе 15-

25 мг/сут, азатиоприн - в дозе 50 - 100 мг/сут.

Поддерживающая доза азатиоприна составляет 50 мг, преднизолона - 10 мг.

Длительность лечения такая же, как при применении одного преднизолона.

Обе схемы лечения одинаково эффективны, однако частота осложнений при

сочетанном применении преднизолона и азатиоприна в 4 раза меньше, чем при

применении только преднизолона. При таком сочетании косметические дефекты

развиваются у большинства больных к 2-летнему сроку лечения. Более тяжелые

осложнения развиваются в 20 - 50% случаев спустя 5 лет от начала терапии.

Следует помнить об угнетающем влиянии азатиоприна на костный мозг. Частота

цитопении составляет 11% при приеме обычных терапевтических доз. Однако в

отличие от циклофосфамида и метотрексата, азатиоприн никогда не вызывает

генерализованной депрессии костномозгового кроветворения. В начале лечения

часто уменьшается число лейкоцитов, особенно нейтрофилов. При снижении

числа лейкоцитов до 4х10^9 - ЗхЮ^/л дозу уменьшают, а при 3х10^ - 2х10^9/!!

препарат отменяют. Кроме того, при лечении азатиоприном могут развиваться

такие побочные эффекты, как кожные сыпи, желудочно-кишечные расстройства,

активизация очаговой инфекции, поражения печени.

Гепатотоксическое действие проявляется преходящей тошнотой, потерей

аппетита, небольшим повышением содержания билирубина. Однако по сравнению с

другими иммунодепрессантами гепатотоксический эффект азатиоприна выражен

значительно слабее. Сочетание азатиоприна с преднизолоном уменьшает

токсический эффект азатиоприна.

Отмечено, что длительное применение иммунодепрессантов может способствовать

возникновению злокачественных новообразований, в основном

лимфопролиферативного типа. Онкогенное действие иммунодепрессантов, в

частности азатиоприна, продемонстрировано на ряде экспериментальных

моделей. Так, у мышей, леченных азатиоприном, лимфомы обнаруживались в 80%

случаев, а у нелеченых - крайне редко. При заболеваниях печени осложнения

не описаны. Однако потенциальная возможность развития опухолей в настоящее

время увеличивается в связи с длительностью лечения и более широким

применением иммунодепрессантов.

Клиническое улучшение развивается у большинства больных в первые недели

лечения, биохимическая ремиссия - у 3/4 больных к концу 1-го года.

Гистологическая ремиссия с переходом в неактивный ХАГ или хронический

персистирующий гепатит развивается позже и выявляется у 2/3 больных спустя

2 года.

Наблюдения за выздоровевшими больными, перенесшими хронический аутоиммунный

гепатит, показали, что хорошие результаты биопсии трудно ожидать, если не

снизились или не нормализовались показатели активности аминотрансфераз. У

половины больных, реагировавших на лечение, рецидив

развивается в течение 6 мес после прекращения терапии. Цирроз печени

выявляется в тех случаях, когда при лечении не достигнута полная ремиссия,

а иногда даже после успешного лечения, сопровождающегося клинико-

лабораторной ремиссией. Терапия азатиоприном в сочетании с преднизолоном

наиболее перспективна в ранние сроки заболевания.

Неудачи при лечении хронического аутоиммунного HBsAg-негативного гепатита

развиваются у 20% больных; у 15 - 20% наступает улучшение без развития

полной ремиссии, и больные нуждаются в поддерживающей терапии.

Отсутствие эффекта при применении ГК можно объяснить недостаточными дозами

препарата. Важно отметить, что о неблагоприятном эффекте сообщают именно

исследователи, использовавшие 10 - 20 мг преднизолона.

Делагил (хлорохин, хингамин, резохин, арален) обладает выраженным

неспецифическим противовоспалительным действием. Он тормозит синтез

нуклеиновых кислот, активность некоторых ферментов, иммунологические

процессы. Это послужило основанием для применения делагила при остром и

хроническом вирусном гепатите.

Делагил назначают при нерезко выраженной активности хронического

аутоиммунного гепатита. Суточную дозу делагила 0,25 - 0,5 г сочетают с 10 -

15 мг преднизолона. В последующем дозу преднизолона уменьшают до 5 мг, а

затем назначают только делагил.

Длительность курса лечения от 1,5 до 6 мес, а у некоторых больных - до 1,5

-2 лет.

Сочетанная терапия преднизолоном и делагилом, по имеющимся наблюдениям,

гораздо лучше влияет на биохимические показатели, чем лечение только

преднизолоном. При оценке отдаленных результатов лечения оказалось, что

процесс значительно чаще стабилизируется у больных, получающих сочетанную

терапию.

Делагил позволяет использовать меньшие дозы преднизолона.

Прием делагила внутрь в указанных дозах больные обычно хорошо переносят. В

литературе описаны следующие побочные эффекты при длительном применении

делагила: дерматит, головокружение, головная боль, тошнота, иногда рвота,

шум в ушах, нарушение аккомодации, снижение остроты зрения, лейкопения.

Обычно эти явления проходят самостоятельно при уменьшении дозы или отмене

препарата. Сочетанная терапия преднизолоном и делагилом в дозе 0,25 - 0,5 г

ухудшения функции печени не вызывала.

Диспансеризация. Больные хроническим аутоиммунным гепатитом подлежат

Страницы: 1, 2, 3, 4, 5