Хронический гепатит

различными названиями: активный ювенильный цирроз, липоидный гепатит,

подострый гепатит, аутоиммунный гепатит, плазмоклеточный гепатит,

заболевание печени у молодых женщин с гипергаммаглобулинемией,

прогрессирующий гипергаммаглобулинемический гепатит. Каждое из этих

названий догматизирует какой-либо один признак заболевания. Термин

«аутоиммунный гепатит», подчеркивающий своеобразие патогенеза и

клинических проявлений заболевания и наиболее распространенный,

избран для обозначения этого варианта ХАГ, протекающего с наиболее яркими

внепеченочными проявлениями и часто - с резко выраженной активностью

процесса.

Морфологическая характеристика. Это лимфомакрофагальные элементы,

плазматические клетки, в меньшем количестве сегментоядерные лейкоциты.

Отличительной чертой этой формы гепатита служит выявление большого

количества плазматических клеток на ранней стадии заболевания. В наших

наблюдениях переход в цирроз не свидетельствовал о неактивной стадии

болезни. Формирование цирроза выявлено у больных с незатухающей активностью

процесса и злокачественньм течением на протяжении первого и второго года

болезни.

Клиническая картина. Частота хроническом аутоиммунною гепатита неизвестна,

хотя большинство заболеваний описано в Западной Европе и США, а в нашей

стране - в Европейской части, но имеются сообщения о случаях выявления

HBsAg-негативного хронического активного гепатита с аутоиммунными

проявлениями в Индии. Среди заболевших этой формой

гепатита большинство составляли девушки и молодые женщины в возрасте 10

-30 лет, реже женщины в периоде менопаузы.

Соотношение женщин и мужчин при аутоиммунном гепатите 3:1, в то время как

хронический вирусный гепатит чаще наблюдается у мужчин. В наблюдении По

дымовой С.Д. находились 23 женщин с хроническим аутоиммунным гепатитом в

возрасте 11 - 52 лет и двое мужчин в возрасте 14 и 42 лет, при этом 10

больных к началу заболевания были моложе 20 лет.

Начало аутоиммунного гепатита. У части больных начальные симптомы

неотличимы от таковых при остром вирусном гепатите. Периоды слабости,

анорексии, выявления темной мочи предшествовали интенсивной желтухе с

повышением содержания билирубина до 100-300 мкмоль/л (6 - 17%) и активности

аминотрансфераз более 200 ед., что становилось причиной госпитализации с

диагнозом «острый вирусный гепатит». Только у одной больной уровень

билирубина не превышал 20,5 мкмоль/л (1,2 мг%) и начало заболевания

расценивалось как безжелтушная форма острого вирусного гепатита. Однако в

противоположность острому гепатиту болезнь прогрессировала, и в течение

ближайших 1-6 мес начинали появляться симптомы ХАТ.

Другой вариант начала аутоиммунного гепатита характеризуется внепеченочньми

проявлениями, лихорадкой. Причем заболевание в течение 1 -5 лет ошибочно

расценивается как СКВ, ревматизм, ревматоидный полиартрит, миокардит и др.

Так, у одном из наблюдавшихся больных, 14-летнего С., заболевание началось

с интенсивных болей в коленных суставах, пяточных костях, а через 2 мес

появились геморрагические высыпания на голенях. Только через полгода были

обнаружены иктеричность склер, увеличение печени и селезенки. В другом

наблюдении в течение 3 лет у больной выявлялись субфебрилитет, тахикардия,

увеличение СОЭ до 50 мм/ч, послужившие поводом для ошибочного диагноза

тиреотоксикоза и специфической терапии.

Клиническая картина, на поздних стадиях аутоиммунного гепатита

многообразна: медленно прогрессирующая желтуха, лихорадка, артралгии,

миалгии, боли в животе, кожный зуд и геморрагические высыпания,

гепатомегалия. Отдельные проявления этого симптомокомплекса достигают

различной интенсивности.

Лихорадка часто сочеталась с артралгиями и бьыа у всех наблюдаемых нами

больных, причем у большинства из них температура достигала фебрильных цифр.

У некоторых больных повышение температуры от 37,5 до 39 С, сочетавшееся с

увеличением СОЭ до 40 - 60 мм/ч, преобладало в клинической картине, и

заболевание печени вначале не диагностировалось. Галопирующее течение

заболевания с лихорадкой и резко выраженной диспротеинемией вынуждало

проводить дифференциальную диагностику с ретикулезом и раком печени.

Артралгии - одно из самых частых и постоянных внепеченочных проявлений

заболевания у больных хроническим аутоиммунным гепатитом. Вовлекаются

преимущественно крупные суставы верхних и нижних конечностей, в отдельных

случаях - суставы позвоночника. З.Г. Апросина описала полиартрит у больных

хроническим активным гепатитом. Конфигурация суставов изменялась главным

образом в результате периартикулярного воспаления и сухожильно-мышечного

синдрома.

Рецидивирующая пурпура является наиболее частым поражением кожи. Она

характеризуется геморрагическими экзантемами в виде резко очерченных точек

или пятен, не исчезающих при надавливании. Пурпура часто оставляет после

себя коричневато-бурую пигментацию. В отдельных случаях бывают волчаночная

эритема, узловатая эритема, псориаз, очаговая склеродермия. У всех больных

отмечались эндокринные нарушения: аменорея, угри и полосы растяжения на

коже, гирсутизм.

Желтуха у больных аутоиммунным гепатитом перемежающаяся, заметно

усиливающаяся в периоды обострения. Часто видны сосудистые звездочки,

гиперемия ладоней, выраженные в разной степени. Печень у большинства

больных увеличена, болезненна при пальпации, консистенция ее умеренно

плотная. Преходящая спленомегалия лишь у некоторых больных, асцит

наблюдается очень редко - в периоды резко выраженной активности процесса.

Несмотря на многочисленные клинические симптомы, больные часто сохраняют

хорошее общее самочувствие в отличие от больных всеми другими формами

хронического гепатита.

ХАГ представляет собой системное заболевание с поражением кожи, серозных

оболочек и внутренних органов; выявляются плеврит, миокардит, перикардит,

язвенный колит, гломерулонефрит, иридоциклит, синдром Шегрена, описаны

поражения щитовидной железы, вторичная аменорея, синдром Кушинга, диабет,

генерализованная лимфаденопатия, гемолитическая анемия, различные легочные

и неврологические заболевания. Однако эти процессы редко преобладают в

клинической картине, наиболее серьезные из них, в том числе

гломерулонефрит, чаще развиваются в терминальной стадии болезни.

Печеночная энцефалопатия наблюдается у больных люпоидным гепатитом только в

терминальной стадии, но у некоторых больных, особенно в периоды обострения,

отмечаются эпизоды обратимой «малой» недостаточности печени.

Особенности течения. У большинства больных аутоиммунным гепатитом

наблюдается непрерывное течение заболевания от первых симптомов до

летального исхода. Обострения заболевания проявляются желтухой, анорексией,

болями в животе, лихорадкой, геморрагическим синдромом, гепатомегалией,

иногда спленомегалией и другими симптомами.

Функциональное состояние печени. У всех больных в периоды обострения

люпоидного гепатита выявлено повышение содержания билирубина,

активности аминотрансфераз, а также нарушение белкового обмена. Менее

выраженные изменения этих показателей отмечались также у большинства

больных в стадии ремиссии. Содержание билирубина в сыворотке у наблюдаемых

больных не превышало 188 мкмоль/л (11 мг%) и чаще всего повышалось до 85,5

мкмоль/л (5 мг%). Гипергаммаглобулинемия в периоды обострения достигает

высоких цифр (35 - 48,7%). В литературе широко обсуждается диагностическое

значение повышения содержания гамма-глобулинов для хронического

аутоиммунного гепатита. О большой значимости показателя свидетельствует

одно из названий этой формы гепатита -«прогрессирующий

гипергаммаглобулинемический гепатит». Справедливо ограничить значение этого

показателя в связи с тем, что и другие заболевания печени могут

сопровождаться гипергаммаглобулинемией. Гипоальбуминемия (ниже 40%)

наблюдается в периоды выраженной активности процесса и не

свидетельствует о формировании цирроза. Активность аминотрансфераз

повышается значительно больше, чем при всех других формах хронического

гепатита - у большинства больных превышает норму в 7 - 10 раз. У некоторых

больных повышение активности ферментов соответствует развитию некрозов

печени, но четкого параллелизма между тяжестью заболевания и активностью

аминотрансфераз не обнаруживается. Повышение АЛТ обычно выражено больше,

чем ACT, поэтому коэффициент Де Ритиса меньше единицы. Отметим, что для

обострении заболевания характерно выраженное отклонение показателей

тимоловой пробы и резкое замедление ретенции бромсульфалеина.

Наиболее ярко выраженные изменения биохимических показателей наблюдаются в

начале заболевания и в период обострения. У некоторых больных в периоды

ремиссии биохимические показатели незначительно отклоняются от нормальных

цифр.

Серологические реакции и реакции, выявляющие тканевые антитела, очень часто

бывают положительными при ХАГ. К ним относятся LE-клеточный феномен,

антинуклеарный фактор, реакции связывания комплемента.

У наблюдаемых больных в 50% случаев были обнаружены LE-клетки и

антинуклеарный фактор в разведении сыворотки 1:32. У некоторых больных

антинуклеарный фактор выявляется при отрицательной реакции на LE-клетки.

Хроническому аутоиммунному гепатиту свойственна высокая частота выявления

тканевых антител в гладкой мускулатуре, слизистой оболочке желудка,

щитовидной железы, клетках почечных канальцев, паренхиме печени. Опыт

изучения гладкомышечных антител (Е.Л. Насонов, Подымова С.Д., 1993)

позволил сделать заключение, что наиболее часто они выявляются при ХАГ:

обнаружение их в высоком титре (1:160, 1:320 и вьппе) патогномонично для

люпоидного варианта ХАГ. Важно подчеркнуть их отсутствие при СКВ,

хроническом персистирующем гепатите, алкогольных поражениях печени.

Определение гладкомышечных антител имеет существенное значение для

дифференциальной диагностики ХАГ с этими заболеваниями.

Прогноз. Наблюдения показали, что при хроническом аутоиммунном гепатите

частота перехода процесса в цирроз выше, а прогноз серьезнее, чем у больных

хроническим вирусным гепатитом.

Более чем у трети наблюдаемых больных формирование цирроза проходило

латентно на фоне стабилизации процесса. Летальность вьппе у больных с

гепатитоподобным началом, стойким холестазом, асцитом, эпизодами печеночной

комы, а также с некрозами в пунктатах печени. Из данных литературы следует,

что наибольшая летальность приходится на ранний, наиболее активный, период

заболевания. Больные, пережившие критический период, имеют значительно

лучший прогноз.

Диагностика различных форм ХАГ. Особенностью хронического аутоиммунного

гепатита является преимущественно плазмоклеточный характер воспалительной

инфильтрации в портальных трактах и внутридольковой строме, а при

хроническом вирусном - лимфоидный.

Функциональные пробы печени и изменение активности ферментов носят

однонаправленный характер, но при сравнении степени отклонений определяется

достоверная разница их значений.

Нарушение белковосинтетической, пигментной, экскреторно-

поглотительной функции и повышение активности аминотрансфераз значительно

сильнее выражены при хроническом аутоиммунном гепатите.

Существенные различия выявляются при изучении иммунологических

показателей. При ХАГ вирусной этиологии содержание Ig М и Ig G было

нормальным у 20%, а Ig А - у 40% больных. При аутоиммунном гепатите

выявлено повышение количества иммуноглобулинов у всех больных.

Сравнительное изучение содержания иммуноглобулинов показало, что разница

статистически значима (табл. 2). Следует подчеркнуть значительное повышение

содержания Ig M при аутоиммунном гепатите.

Таблица 2. Показали иммунного статуса и маркеры вирусной репликации у

больных аутоиммунным и вирусным хроническим активным гепатитом (активная

стадия), М±т

|Показатель |ХАГ |

| |вирусный |аутоиммунный |

|Титр комплемента, ед.|35,15±5,15 |23,6±1,32 |

|Ig А, г/л |5,09±б,79 |8,48+2,39 |

|Ig М, г/л |11,04±1,33 |23,86±6,71 |

|Ig G, г/л |13,42±1,26 |19,47±2,36 |

|Антитела к гладкой |Редко в низком |Всегда в высоком |

|мускулатуре |титре |титре |

|Антитела к |То же |Тоже |

|специфическому | | |

|печеночному | | |

|липопротеину | | |

|Соотношение хелперной|Низкое за счет |Высокое за счет |

|и супрессорной |преобладания |преобладания |

|активности |Т-супрессоров |Т-хелперов |

|Дефект Т-супрессоров |Возможен при |Всегда |

| |тяжелых формах | |

|Дефицит супрессорной |К HBsAg, HBcAg |К специфическому |

|активности | |печеночному |

| | |липопротеину |

|Иммунодефицит |Выраженный |Умеренный |

|Маркеры вирусной |Часто имеются |Всегда отсутствуют |

|репликации в | | |

|сыворотке крови и | | |

|ткани печени | | |

|Частота генотипов |Менее постоянна |Выражена |

|HLA-B8 | | |

Высокие титры антител к гладкой мускулатуре и специфическому печеночному

липопротеину выявляются у всех больных хроническим аутоиммунным гепатитом

до проведения лечения глюкокортикостероидньми гормонами. Именно эти

показатели могут служить достоверными диагностическими критериями

аутоиммунного гепатита при морфологической картине ХАГ. Высокая частота

выявления антител к гладкой мускулатуре при аутоиммунном гепатите и их

отсутствие при СКВ имеют существенное значение в разграничении, этих

заболеваний. Трудности обычно возникают в начальной стадии аутоиммунного

гепатита с яркими системными проявлениями, а также

при наличии у ряда больных ХАТ поражения почек. Клинические данные о

гломерулите у некоторых больных люпоидньш гепатитом с иммунологических

позиций показали, что сыворотка, содержащая антитела к гладкой мускулатуре,

реагирует с цитоплазмой клеток почечных гломерул, селезенки, тимуса,

лимфатических узлов. Более того, реакция этих антител с гломерулами почки

может вызвать их поражение. Это, по-видимому, приводит к почечным

поражениям у некоторых больных люпоидньш гепатитом.

Диагноз хронического активного вирусного гепатита основывается на выявлении

маркеров вирусной репликации в сыворотке крови и ткани печени и результатах

пункционной биопсии, дающей представление о форме гепатита и

гистологических критериях активности процесса. Антигенными маркерами

гепатита В в сыворотке крови служат HBsAg, HBeAg, анти-НВс, анти-НВе, в

ткани печени - HBeAg.

Характерными особенностями гепатита В, отличающими его от гепатита С,

является возможность развития при В-гепатите дельта-суперинфекции. Именно

дельта-инфицирование приводит к развитию «немотивированных» обострении с

выраженным цитолитическим и холестатическим синдромом и значительно

ускоряет прогрессирование заболевания с переходом в цирроз печени.

Другая особенность, присущая гепатиту В, - сероконверсия, т.е. исчезновение

HBeAg и появление антител к нему. Сероконверсия развивается спонтанно или

после внезапной отмены назначенных на короткий срок больших доз

глюкокортикостероидов. Элиминация возбудителя иммунокомпетентными клетками

приводит к лизису пораженных гепатоцитов и выраженному обострению

заболевания иногда с развитием печеночной комы. В большинстве случаев после

сероконверсии наступает длительная ремиссия.

Диагноз гепатита С основывается на обнаружении маркера (анти-HCV), а также

на комплексе анамнестических, клинико-биохимических и

гистологических данных. При этом существенное значение имеет исключение

маркеров гепатита В и других биологических факторов, вызывающих ХАТ.

Лечение. Режим является важнейшим фактором, позволяющим поддерживать

компенсацию функции печени. Необходимо своевременное исключение

гепатотоксических вредностей: контакт с гепатотропными ядами на

производстве, отсутствие гигиенических навыков, употребление алкоголя,

несбалансированное питание. Больным ХАГ вне периодов обострения в стадии

компенсации следует рекомендовать облегченный режим. Запрещается работа с

физической и нервной перегрузкой. В середине дня показан кратковременный

отдых. При обострении процесса постельный режим создает более благоприятные

условия для функции печени в результате увеличения печеночного кровотока в

горизонтальном положении больного и устранения физических и психических

напряжений. Необходимо снять лекарственную отягощенность, не показаны

лекарства, медленно обезвреживающиеся печенью, - транквилизаторы,

седативные средства, анальгетики, сильнодействующие слабительные при

запоре, противопоказаны физиотерапевтические процедуры на область печени,

бальнеотерапия. В период обострения болезни хирургические операции,

прививки можно производить только по жизненным показаниям.

Диета. В России для больных хроническим гепатитом принята диета № 5 по

схеме М.И. Певзнера. Она энергетически полноценна, но с ограничением

экстрактивных и богатых холестерином веществ (жирные сорта мяса и рыбы,

острые закуски, жареные блюда, соленые, копченые продукты). Количество

растительной клетчатки несколько увеличено. Суточный рацион содержит белков

100 - 200 г, жиров 80 г, углеводов 450 - 600 г, что составляет 3000 - 3500

ккал.

При обострении процесса, а также при сопутствующих заболеваниях желуд очно-

кишечного тракта назначают диету № 5 а, механически и химически щадящую.

Овощи и зелень дают в протертом виде, мясо - в виде фрикаделей, кнелей,

паровых котлет. Грубую растительную клетчатку (ржаной хлеб, капуста) и

закуски исключают. Количество жиров ограничено до 70 г, в том числе

растительных 15 - 20 г. Важно учитывать количество жира. Например,

сливочное масло у больных заболеваниями печени никаких неприятных явлений

не вызывает. Свиное, баранье и гусиное сало запрещается.

Обильная еда рефлекторно может вызвать интенсивное сокращение мускулатуры

желчных путей и боли, поэтому больные должны есть не менее 4 -5 раз в день.

Целесообразно применение лечебных факторов, направленных на нормализацию

гидролиза и всасывания, устранение дисбактериоза кишечника (Григорьев П.Я.,

Яковенко Э.П., 1990). Дезинтоксикационная терапия включает внутривенное

капельное введение гемодеза (200 - 400 мл № 3 - 8); внутрь -лактулозу по 30

- 60 мл 1 - 2 раза в день.

Лекарственная терапия хронического активного вирусного гепатита.

В лечении хронического активного гепатита вирусной этиологии обоснованно

применение двух групп препаратов: иммуностимуляторов и противовирусных.

Иммуностимуляторы. Группа препаратов, в число которых входят фактор

переноса, вакцина BCG, препараты тимуса, левамизол, продигиозан, лазерные

лучи, нуклеинат натрия и др.

Посылкой для применения иммуностимуляторов явилось предположение F.Y.

Dupley и соавт. (1972) о дефекте иммунной системы в ответ на вирус гепатита

В, вследствие чего нарушается его элиминация. В основе их применения лежат

два механизма медикаментозного воздействия - усиление клеточной

иммунореактивности и снижение репликации вируса. Обязательньм условием для

элиминации вируса является разрушение гепатоцитов, содержащих вирус

гепатита В, клетками лимфоидной системы. Именно этим объясняется развитие

синдрома цитолиза на фоне лечения иммуностимуляторами.

Большинство исследователей отмечают, что синдром цитолиза, наблюдаемьш в

начале приема левамизола, сменяется нормализацией активности

аминотрансфераз, улучшением состояния больных, и также снижением репликации

вируса у ряда больных. Это проявляется исчезновением HBeAg из сыворотки

крови, снижением уровня ДНК-полимеразной активности, а также уменьшением

количества гепатоцитов, содержащих HBsAg и HBeAg.

Однако в ряде случаев, несмотря на определенный

иммуностимулирующий эффект, вирус остается в организме.

Левамизол (декарис) имеет наибольшее применение в клинической практике.

Препарат является неспецифическим иммуностимулятором, который улучшает

функциональное состояние Т-клеток иммунитета и макрофагов,

снижает репликацию вируса, при этом вызывает ускорение лизиса некоторых

пораженных гепатоцитов.

Изучение иммунных механизмов действия этом антигельминтного препарата

началось после сообщения французского исследователя G. Renoux (1971) о

повышении защитных свойств бактериальной вакцины под его влиянием.

Левамизол стимулирует все субпопуляции Т-лимфоцитов, прежде всего Т-

Страницы: 1, 2, 3, 4, 5