Хронический гепатит

как чужеродные. При этом наряду с иммунным Т-клеточным цитолизом, играющим

основную роль в патогенезе хронического вирусного гепатита, дальнейшее

прогрессирование процесса определяется аутоиммунизацией. Различные

этиологические факторы, в том числе алкоголь, лекарства, могут вызвать

аутоиммунные реакции, направленные против компонентов мембран гепатоцитов.

У больных хроническим аутоиммунным гепатитом начальное поражение печени,

пока неизвестной этиологии, включает аутоиммунный механизм как основной

вследствие генетически обусловленного дефекта Т-супрессоров на

собственные LSP-мембранные антигены гепатоцитов. В результате Т-клеточной

стимуляции происходит активация В-клеток, вызывающая продукцию антител к

мембранному антигену. Эти антитела, связываясь с поверхностью гепатоцитов,

создают условия для развития антителозависимого клеточного цитолиза,

опосредуемого К-лимфоцитами.

Таким образом, в настоящее время накоплен обширный фактический материал в

изучении клеточного и гуморального звеньев иммунитета при хронических

заболеваниях печени, этиологически связанных с HBV. Вместе с тем эти

исследования имеют одностороннюю направленность - изучают особенности

иммунного ответа макроорганизма как первичного и основного фактора в

механизме цитолиза гепатоцитов без учета биологического цикла развития HBV.

Многочисленные попытки объяснить механизм гетерогенности клинических

вариантов хронического носительства вируса гепатита В особенностями

генетически детерминированного ответа организма на антигены HBV и

печеночные аутоантитела только приблизили к пониманию проблемы, но не

разрешили проблему патогенеза хронических заболеваний печени вирусной

этиологии, о чем свидетельствует противоречивость публикаций, посвященных

данной проблеме.

Выделены две качественно различные биологические фазы развития HBV: ранняя

репликативная, при которой вирусная ДНК-полимераза реплицирует ДНК HBV, а

все вирусные субкомпоненты кодируются в большом количестве, и

интегративная, при которой фрагмент HBV, несущий ген HBsAg, интегрирует в

ДНК гепатоцита с последующим образованием преимущественно HBsAg. Вследствие

этого логично предположить, что именно биологический цикл развития HBV

определяет характер и силу иммунного ответа макроорганизма и не только

ответствен за формирование клинических вариантов хронической HBV-инфекции,

но и определяет тактику лечения хронических заболеваний печени вирусной

этиологии.

Активация соединительной ткани в печени. При хроническом гепатите

патологический процесс развивается главньм образом в соединительной

ткани. Исходя из этого, Н. Popper и соавт. (1965), Н. Popper, F. Schafiher

(1982) выдвинули как основную причину хронического гепатита активацию

соединительной (мезенхимальной) ткани в печени. Согласно этой теории,

хронический процесс развивается вследствие нарушения взаимодействия

между соединительнотканными и эпителиальными элементами в печени. Причины

активации соединительной ткани полностью не выяснены, но доказано, что она

обусловлена гибелью паренхимы.

Радионуклидное измерение скорости синтеза ДНК показало, что обменные

процессы в клетках новообразованной соединительной ткани в 10 раз превышают

скорость обмена гепатоцитов. Активированная мезенхима оказывает вторичное

повреждающее воздействие на интактные гепатоциты, приводящее к ступенчатым

некрозам. Описанные изменения лежат в основе самопрогрессирования

хронического гепатита. Таким образом, сторонники этой теории считают

причиной такого прогрессирования не аутоиммунный процесс, а неспецифическую

реакцию соединительной ткани. Итак: экспериментальные и клинические данные

о роли аллергии замедленного типа сближают иммунные и соединительнотканные

факторы патогенеза хронического гепатита.

ХРОНИЧЕСКИЙ АКТИВНЫЙ ГЕПАТИТ

Хронический активный гепатит - длительное воспалительное заболевание

печени с большой наклонностью переходить в цирроз. Гистологическая

особенность - выявление в портальных трактах лимфоцитарной и

плазмоклеточной инфильтрации, которая распространяется на перипортальную

зону в виде ступенчатых некрозов. Другие феномены -мостовидные,

мультилобулярные некрозы, коллагенобразование и фиброз с активным

образованием септ (Н. Popper и соавт., 1965).

Под влиянием лечения или спонтанно заболевание может

стабилизироваться, но возможно излечение с исходом в фиброз. В качестве

этиологических факторов могут выступать вирусы гепатита В, реже С, дельта-

вирус, лекарства, алкоголь, метаболические нарушения при болезни Вильсона-

Коновалова, al-антитрипсиновая недостаточность. К идиопатическому

хроническому активному гепатиту относят аутоиммунный и криптогенный

варианты.

Рассмотрим раздельно два варианта хронического активного гепатита

-хронический активный вирусный гепатит (хронический активный гепатит с

преимущественно печеночными проявлениями) и хронический аутоиммунный

гепатит (хронический активный гепатит с выраженными внепеченочными

проявлениями).

Хронический активный вирусный гепатит

Хронический активный гепатит (ХАГ) - это хроническое заболевание печени,

обусловленное воздействием трех типов гепатотропных вирусов и вызывающих

хронический гепатит типа В, хронический гепатит типа А (дельта) и

хронический гепатит типа С. В большинстве случаев при морфологическом

исследовании печени обнаруживается зернистая и вакуольная дистрофия

гепатоцитов с формированием ацидофильных телец, реже - хроническая

гидропическая дистрофия и мелкие очаговые некрозы. Дистрофические изменения

клеток сходны с острым вирусным гепатитом. Довольно часто наблюдаются

разнообразные патологические изменения ядер и гепатоцитов.

Для этой формы гепатита характерны регенераторные процессы. Встречаются

крупные гепатоциты с большими ядрами и ядрышками, диффузно разбросанные по

всей паренхиме или образующие островки - регенераты. Цитоплазма клеток этих

островков усиленно базофильна (ярко пиронинофильна при окраске по Браше). В

отдельных пунктатах обнаруживают многочисленные двуядерные печеночные

клетки и утолщенные печеночные балки. Патогенетическое значение

регенерации двояко. С одной стороны, она обеспечивает сохранение функции

печени в условиях выраженной дистрофии и некрозов гепатоцитов. С другой

стороны, узлы регенератов создают давление на окружающую ткань, сосуды,

вызывая постсинусоидальную гипертензию.

Изменения в портальных трактах и перипортальной зоне обычно наиболее

выражены. Портальные тракты заметно утолщены, склерозированы, с тяжами

фибробластов и фиброцитов, а также умеренным разрастанием мелких желчных

протоков. От некоторых трактов внутрь долек проникают тонкие фиброзные

прослойки с мелкими кровеносными сосудами и тяжами

фибробластов. Во всех портальных полях обнаружены обширные

лимфомакрофагальные инфильтраты с примесью лейкоцитов, при этом в

большинстве пунктатов инфильтрация резко выраженная, диффузная. В составе

инфильтратов можно обнаружить также небольшое количество плазматических

клеток.

Ядра большинства звездчатых ретикулоэндотелиоцитов сохраняют присущую им

удлиненную форму, их цитоплазма малозаметна. Однако в некоторых наблюдениях

клетки, выстилающие синусоиды, напоминают по форме ядер лимфоидные элементы

и моноциты. У большинства больных в отдельных участках звездчатые

ретикулоэндотелиоциты образуют небольшие скопления - пролифераты.

Воспалительная инфильтрация обычно распространяется за пределы портальных

полей, внутрь долек. У большинства больных с ХАГ она резко выражена, при

этом целостность пограничной пластинки нарушена.

Периферические ступенчатые некрозы паренхимы характеризуются замыканием

гепатоцитов лимфоцитами, плазматическими клетками и макрофагами,

внедряющимися от портальных трактов в окружающую паренхиму. Инфильтрат

разрушает пограничную пластинку, отсюда возникло название «ступенчатьш

некроз» (Mori W. et al., 1986). В отдельных участках между балками

появляются толстые фуксинофильные коллагеновые волокна и очажки склероза.

В очагах ступенчатых некрозов можно обнаружить лимфоциты с признаками

агрессии, внедряющиеся внутрь печеночных клеток. Полагают, что ступенчатые

некрозы - последствие цитопатического эффекта Т-лимфоцитов и

лимфотоксической активности Т-киллеров, а также антителозависимого

цитолиза, осуществляемого К-лимфоцитами. При незначительной степени

активности перипортальные ступенчатые некрозы ограничиваются сегментами

перипортальной зоны, поражается лишь часть портальных трактов. Умеренная

степень активности характеризуется теми же изменениями, но повреждения

охватывают почти все портальные тракты, воспалительные инфильтраты и

ступенчатые некрозы проникают до середины дольки.

Наряду с описанной типичной картиной существуют более тяжелые

гистологические подтипы ХАГ с мостовидными и мультилобулярными некрозами

(В.В. Серов, B.C. Пауков, 1995). Появление мостовидных некрозов характерно

для выраженной активности процесса.

При ХАГ с мостовидными некрозами (подострый гепатит, подострый некроз

печени) обнаруживаются зоны некроза паренхимы, коллапс стромы и

воспалительная реакция. Следует подчеркнуть, что сами некротизированные

гепатоциты могут быть не видны, а мосты между портальными трактами и

центральными венами составляют обширные лимфоидно-клеточные

инфильтраты и коллагеновые волокна, рассекающие дольки (Логинов А.С,

АруинЛ.И.,1985).

ХАГ с мультилобулярными некрозами является самой тяжелой формой (резко

выраженная степень активности) и характеризуется массивными некрозами

паренхимы, распространяющимися за границы долек, тотальной деструкцией

нескольких смежных долек, иногда с сильной воспалительной реакцией или

коллапсом. В биоптатах видны, как правило, и ступенчатые некрозы.

Структурная перестройка печеночной ткани, наблюдающаяся у некоторых

больных, дает основание говорить о переходе хронического гепатита в цирроз

печени. У 25% наблюдаемых (Подымова С.Д., 1993) больных с хроническим

активным вирусным гепатитом в пунктатах была заметно нарушена дольковая

архитектоника, некоторые портальные тракты удлинены и соединены между собой

тонкими фиброзными перемьгаками. Тонкие соединительные прослойки, нередко

отходящие от портальных трактов, разделяют часть долек на небольшие

фрагменты.

При хроническом вирусном гепатите С гистологические изменения выражены

меньше, чем при гепатите В. Они характеризуются преимущественно

гидропической дистрофией и очаговой микровезикулярной жировой дистрофией

гепатоцитов. Отличительной особенностью является наличие ацидофильных

некрозов единичных гепатоцитов в центральных участках дольки. При активных

формах отмечаются расширенная воспалительная инфильтрация и фиброз

портальных трактов с частичной деструкцией пограничной пластинки и

«ступенчатыми» некрозами перипортальной печеночной паренхимы. В повторных

пунктатах печени больных с хроническим гепатитом С изменения могут

варьировать между гистологическими данными хронического активного и

хронического персистирующего гепатита (так называемый флюктуирующий тип

хроническом гепатита С).

Морфологические маркеры вируса гепатита В. Вирусную этиологию ХАГ можно

установить не только путем электронно-микроскопического или

иммуноморфологического выявления частиц Дэйна, HBsAg и HBcAg, но и при

помощи общедоступных методов. Заподозрить вирусное поражение печени можно

по наличию матово-стекловидных гепатоцитов при исследовании препаратов,

окрашенных гематоксилином и эозином или по методу Ван-Гизона. Это крупные

гепатоциты с бледноокрашенной эозином цитоплазмой. Матово-стекловидные

гепатоциты встречаются не только при наличии HBsAg, но и при

медикаментозных, алкогольных поражениях. Однако при наличии HBsAg матово-

стекловидные гепатоциты окрашиваются орсеином и альдегид-фуксином. Клетки

печени, содержащие HBsAg, окрашиваются в парафиновых срезах альдегид-

фуксином и орсеином (реакция Шиката). Специфичность окраски орсеином была

подтверждена параллельными исследованиями HBsAg в ткани печени методами

иммунофлюоресценции и электронной микроскопии.

Клиническая картина. У ряда больных ХАГ вирусной этиологии прослеживается

непосредственная связь с острым вирусным гепатитом, но в большинстве

случаев острую фазу гепатита и появление клинических симптомов хронического

гепатита разделяют 3-5 лет и более. Заболевание начинается исподволь,

проявляется повторными эпизодами нерезкой желтухи, увеличением печени и

рядом неспецифических симптомов.

Чрезвычайно характерен астеновегетативный синдром: слабость, выраженная

утомляемость, иногда настолько сильная, что больные вынуждены проводить в

постели от 5 до 7 ч в дневное время. Часто бывают жалобы на плохую

работоспособность, нервозность, угнетенное состояние духа (ипохондрия).

Характерно резкое похудание (на 5-10 кг).

Боли в области печени - довольно частый симптом заболевания, они могут быть

постоянными, ноющими, иногда - весьма интенсивньши. Резко усиливаются после

физической нагрузки. Боли, по-видимому, связаны с выраженной воспалительной

инфильтрацией в соединительной ткани (богатой

нервами), в портальной, перипортальной зонах, особенно в капсуле печени. У

некоторых больных нет болевого синдрома, но отмечается чувство тяжести,

переполнения в области правого подреберья, не зависящее от приема пищи;

многие больные жалуются на неприятный вкус пищевых продуктов.

Диспепсический синдром редко достигает значительной выраженности,

постоянная, мучительная тошнота, усиливающаяся при приеме пищи и лекарств,

сопровождает обострение заболевания у большинства больных. Диспепсический

синдром у больных ХАГ можно связать с нарушением дезинтоксикационной

функции печени и сочетанным повреждением поджелудочной железы.

Синдром «малой» печеночной недостаточности, проявляющийся сонливостью,

выраженной кровоточивостью, желтухой и асцитом, наблюдается у больных с

тяжелыми некротизирующими формами ХАГ.

Синдром холестаза может наблюдаться наряду с астеновегетативными

расстройствами или диспепсическим синдромом. Он выражается преходящим

кожным зудом, повышением содержания билирубина, холестерина, активности ЩФ,

ГГТП в сыворотке крови.

В период обострения бывают такие внепеченочные проявления заболевания, как

боли в суставах и мышцах с повышением температуры до субфебрильных цифр,

при этом припухлости и деформаций суставов нет. Больные отмечают аменорею,

снижение либидо, гинекомастию.

Внепеченочные знаки (сосудистые «звездочки», гиперемия ладоней -«печеночные

ладони») часто выявляются при этой форме гепатита. Их появление совпадает с

биохимическими и морфологическими признаками активности процесса и не

является, как часто считают, указанием на цирроз печени. Если клиническое

улучшение сопровождается заметным уменьшением или исчезновением сосудистых

«звездочек», то гиперемия ладоней остается долго, часто до «биохимической

ремиссии».

Гепатомегалия выявляется у большинства больных ХАГ. В период выраженного

обострения печень выступает на 3 - 7 см из-под реберной дуги, умеренно

плотная, край заострен, пальпация болезненна. Ремиссия сопровождается

заметным уменьшением печени: у многих больных она выступает на 2 - 3 см или

пальпируется у края реберной дуги. Умеренное увеличение селезенки

встречается часто, значительное - редко. Наступление ремиссии

сопровождается уменьшением селезенки. Активность

ретикулоэндотелиальной ткани селезенки у больных ХАГ может быть повышена,

поэтому при исследовании с технецием накопление коллоида в селезенке чаще

повышено, но в меньшей степени, чем при циррозе печени.

«Бессимптомный» ХАГ у 25% больных протекает латентно с жалобами на

непереносимость жирной и жареной пищи, алкоголя. При обследовании

выявляется гепатомегалия, нормальный или нерезко повышенный уровень

билирубина, повышение активности аминотрансфераз в 3 - 5 раз. При

гистологическом исследовании обнаруживается картина, характерная для ХАГ

умеренной или незначительной степени активности. Цирроз печени формируется

латентно, хотя развивается реже, чем при других вариантах течения.

Функциональное состояние печени. Обострение ХАГ вирусной этиологии

характеризуется гипергаммаглобулинемией, гипоальбуминемией, повышением

показателей тимоловой пробы и активности аминотрансфераз.

Активность АлАТ сыворотки крови обычно больше, чем АсАТ. В большинстве

случаев повышается содержание общего белка и билирубина сыворотки крови. В

ремиссии хронического активного гепатита показатели гамма-глобулинов,

функциональных проб и активности ферментов редко нормализуются полностью, у

большинства пациентов они только улучшаются.

Серологические показатели. Диагностическое значение имеет выявление

маркеров гепатита В в сыворотке крови. Маркеры вируса гепатита В в

сыворотке крови больных хроническим активным гепатитом вирусной этиологии:

HBsAg положителен в большинстве случаев; анти-HBs отрицательны; анти-НВс

положительны обычно в высоких титрах, у части положителен anti-HBcIgM;

HBeAg положителен или отрицателен; ДНК-полимераза положительна или

отрицательна; анти-НВе отрицательны или положительны.

Наличие в сыворотке крови HBeAg и/или анти-НВс класса Ig M, а также ДНК-

полимеразы свидетельствует о репликации вируса гепатита В, выявление анти-

НВе может указывать на благоприятный прогноз заболевания.

Наличие HBsAg в различных сочетаниях с анти-НВс класса Ig M и анти-НВе

характеризует фазу интеграции вируса гепатита В в геном гепатоцита.

Особенности течения. ХАГ вирусной этиологии может иметь непрерывно

рецидивирующее течение или протекать с чередованием обострении и отчетливых

клинических, а иногда и биохимических ремиссий.

Непрерывно рецидивирующее течение вирусного ХАГ может наблюдаться в течение

нескольких лет с очень короткими светлыми промежутками продолжительностью

до месяца.

При ХАГ с чередованием обострении и ремиссий обострения обычно часты и

длительны. Клиническая ремиссия наступает через 3-6 мес, а улучшение

биохимических показателей - спустя 6-12 мес. В отдельных случаях

функциональные пробы полностью нормализуются во время ремиссии, правда, на

короткий срок - обычно до 2 - 3 мес. У некоторых пациентов в течение одного

года бывает несколько обострении.

Прогноз ХАГ зависит от стадии болезни к моменту установления диагноза и

гистологических признаков активности процесса, прежде всего типа некрозов.

Ch. Hazzi (1986) определяет благоприятный прогноз ХАГ прежде всего

отсутствием признаков цирроза к моменту наблюдения, при этом 5-летняя

выживаемость отмечается у 80% больных. При наличии признаков цирроза 5-

летняя выживаемость определяется только в 50%.

Возможность полного выздоровления мала. Стабилизация ХАГ диагностируется по

стойкой клинической ремиссии и улучшению биохимических показателей не менее

чем на протяжении 1,5-2 лет, т.е. при слабой или умеренной активности

процесса. Важно подчеркнуть возможность спонтанных ремиссий у 10 - 25%

больных.

По данным литературы, 30 - 50% всех ХАГ переходят в цирроз.

У некоторых больных при стабилизации процесса со слабой активностью

заболевание приобретает морфологические черты хронического персистирующего

гепатита.

Многолетнее диспансерное наблюдение показывает, что определение вариантов

этой формы гепатита (хронический активный гепатит с обострениями,

сменяющимися отчетливыми ремиссиями, или непрерывнорецидивирующий)

помогает в выборе лечебной тактики, но не

определяет исход заболевания. Прогноз в значительной степени зависит от

того, насколько рано начато лечение. Диспансеризация больных на ранней

стадии значительно улучшает прогноз.

Результаты диспансерного наблюдения, свидетельствующие о

стабилизации и продолжающейся активности процесса без признаков цирроза,

опровергают мнение о фатальной неизбежности перехода этой формы гепатита в

цирроз печени.

Хронический активный вирусный гепатит С так же, как и его острая форма,

протекает значительно мягче и имеет более благоприятный прогноз, чем

гепатит В. Клиническая симптоматика неспецифична, аутоиммунные проявления

не отмечаются. По-видимому, значительная толерантность иммунной системы

больного к возбудителю обусловливает медленное, стертое течение

заболевания, незначительные биохимические сдвиги при этой форме

хронического гепатита. Характерна наклонность к продолжительным ремиссиям с

полной нормализацией данных биохимических исследований, что приводит к

ошибочному заключению о выздоровлении. После длительной ремиссии

наблюдаются спонтанные повышения активности аминотрансфераз, указывающие на

начавшееся обострение. По данным Ch. Hazzi (1986), переход гепатита в

цирроз наблюдается у 20 - 30% больных, в большинстве случаев имеется

тенденция к переходу в хронический персистирующий гепатит.

Хронический аутоиммунный гепатит

Этот вариант ХАГ сопровождается значительными иммунными нарушениями.

Клинические варианты сходного патологического процесса описывались под

Страницы: 1, 2, 3, 4, 5