Проведение комбинированной общей анестезии с применением наркотического анальгетика просидола

мезентериального сплетения и реснитчатого ганглия in vitro ( 1, 41, 45,

46). Кроме того, наркотические анальгетики и опиоиды налоксонобратимо

устраняли деполяризацию и увеличение проводимости мембраны, вызванные

глутаматом и ацетилхолином (45, 46, 47, 48). С другой стороны, уже сам факт

избирательного угнетения ответов клеток заднего рога спинного мозга на

ноцицептивные стимулы дает основание полагать, что оно обусловлено влиянием

анальгетиков и на пресинаптическом уровне. Кроме того, известно, что

опиатные рецепторы в спинном мозге локализуются не только пост - , но и

пресинаптически ( 1, 48, 49, 50).

Однако данные об электрофизиологических проявлениях пресинаптического

действия опиатов, лежащего в основе их болеутоляющего эффекта, довольно

противоречивы, что в первую очередь определяется разнообразием

представлений о пресинаптических механизмах формирования восходящего

ноцицептивного потока на сегментарном уровне (50, 51, 52, 53) .

Болеутоляющее действие опиатов и опиоидных пептидов реализуется и на

супрасегментарном уровне за счет нарушения проведения возбуждения по

диффузной афферентной системе на уровне таких ее основных релейных звеньев,

как ретикулярная формация ствола головного мозга и среднего мозга (52, 53,

54, 55).

ноцицеп-нисходя-структур

Принципиальным механизмом специфического болеутоляющего действия

опиатов и опиоидов следует считать угнетение нейронов, связанных с

ноцицептивной афферентацией, и снижение их активации через конвергирующие

на них высокопорговые ноцицептивные входы (46, 49). Так,

электрофоретическое подведение морфина и метэнкефалина всегда

стереоспецифически и налоксонобратимо угнетает активность нейронов голубого

пятна, которое имеет большую плотность опиатных рецепторов и участвует в

регуляции болевой чувствительности (1, 3, 46, 54, 55, 56, 57).

Можно считать, что в последние годы в целом сформулировано

представление о болеутоляющем действии опиатов и опиоидов и достигнуто

общее понимание излишней категоричности существовавших ранее контраверсий

об исключительно сегментарных или супрасегментарных механизмах опиатной

аналгезии (56, 57, 58, 59, 60, 61). Предложено достаточно много

функциональных схем, согласно которым эта анальгезия формируется как за

счет непосредственного угнетения релейных нейронов спинного мозга и

особенно их активации через высокопороговые ноцицептивные входы, так и в

результате усиления опиатами нисходящего торможения с различных

антиноцицептивных структур центральной нервной системы (1, 55, 56, 57, 58,

59)

Влияние опиатов и опиоидов на аналгетические системы головного мозга

Одним из наиболее дискуссионных и наиболее уязвимых мест гипотезы о

реализации опиатной анальгезии через эндогенные болеутоляющие системы

является положение о способности опиатов усиливать нисходящее торможение и

о способах этого усиления с учетом общеизвестных данных об отсутствии у них

непосредственного активирующего действия на нейрональную активность (60,

62, 63, 64, 65).

Большинство гипотез о способности анальгетиков усиливать нисходящее

торможение базируется на известной общности проявлений стимуляционной и

опиатной анальгезии, хотя эта общность не позволяет судить об их

тождественности по сути (1, 66, 67). Кроме того, в электрофизиологических

исследованиях отправной точкой интерпретации действия опиатов на нисходящее

торможение невольно служило допущение об идентичности нисходящего контроля

сегментарных флексорных рефлексов и активности сегментарных нейронов,

формирующих восходящий нецицептивный поток (3, 66, 67). Поэтому

неудивительно, что некоторые данные о действии опиатов не укладываются в

рамки существующих гипотез (1, 3, 55, 56, 68). Так, было показано, что

морфин в минимальных анальгетических дозах в большей степени угнетал ответы

нейронов V слоя и активность в антеролатеральных столбах спинного мозга,

вызванные брадикинином (1, 55, 56, 69).

В работах последнего времени не находит подтверждения и устоявшееся

представление о реализации нисходящего торможения, усиливаемого морфином

,через дорсолатеральные канатики спинного мозга (1, 55, 56, 70).

Дискуссионность гипотезы об усилении опиатами нисходящего торможения не

уменьшилась и после того, как была предложена ее новая модификация (1, 70,

71), в которой специально сделан акцент на то, что опиаты и эндогенные

опиоиды не активируют нейроны антиноцицептивных зон головного мозга, а

уменьшают в этих зонах тормозные процессы, т. е. оказывают растормаживающее

действие, которое проявляется как усиление нисходящего торможения (1, 3,

70, 72, 73).

Принципиально новое объяснение формированию опиатной анальгезии дали Д.

Ле Барс и соавт. (1983, 1987) (1). Их модель регуляции болевой

чувствительности предполагает, что ее усиление (гиперальгезия) или

угнетение (гипоальгезия) обусловлены фармакологической модуляцией

активности нейронов спинного мозга которые высокочувствительны к морфину в

малых дозах, еще не влияющих на передачу ноцицептивных сигналов на

сегментарном уровне (1). Согласно их гипотезе, боль возникает тогда, когда

создается определенная контрастность между сигналами ноцицептивных и

неноцицептивных нейрональных пулов, запускающих процессы перцепции боли.

Опиатная аналгезия может возникать в результате уменьшения контрастности

восходящего сигнала двумя способами: 1) за счет усиления исходной

неноцицептивной активности нейронов, которое происходит под влиянием

опиатов в малых дозах 2) за счет непосредственного угнетения опиатами в

больших дозах передачи ноцицептивной информации на сегментарном уровне (1).

Суммация супрасегментарного и сегментарного эффектов опиатов приводит к

большему уменьшению контрастности сигналов и, следовательно, к усилению

анальгезии (1).

Представленная схема формирования болеутоляющего действия морфина,

несмотря на ее новизну и привлекательность, как и любая другая, не может

объяснить все многообразие проявлений феномена опиатной анальгезии (73, 74,

75, 76). Неясно, как впишутся в рамки этой схемы болеутоляющие свойства

других опиатов и опиоидных пептидов, отличающихся большей селективностью к

определенным типам опиатных рецепторов (75, 76, 77).

Таким образом, вся совокупность полученных данных свидетельствует о

том, что болеутоляющее действие разных опиоидов опосредуется различными

механизмами и уровнями центральной нервной системы (1, 75, 76, 78, 79).

Более того, можно считать, что каждый агонист определенного типа опиатных

рецепторов имеет своеобразную, присущую только ему, последовательность

вовлечения нейрональных субстратов и нейрофизиологических механизмов,

формирующих его болеутоляющее действие (79, 80, 81, 82). Весьма вероятно,

что отдельные процессы опиоидергической регуляции боли реализуются через

различные типы опиатных рецепторов и что m-, б- и c - рецепторы в

неодинаковой степени и весьма дифференцированно включаются в механизмы,

модулирующие ноцицептивную информацию на супра- и сегментарном уровнях,

определяющие интенсивность восходящего болевого потока и его нисходящую

регуляцию (1, 79, 80, 81, 82, 83).

Существенное значение в формировании опиатной анальгезии имеет изменение

восходящих влияний эндогенных анальгетических зон головного мозга (83, 84,

85,86).

Нейрохимические основы болеутоляющего действия аналгетиков и опиоидных

пептидов.

Серотонинергические механизмы болеутоляющего действия опиатов и

опиоидов.

Роль серотонинергических механизмов в реализации опиатной анальгезии

активно исследуется уже в течение нескольких лет (1, 48, 50, 86,87).

Казалось бы, что в этом вопросе достигнута определенная ясность, поскольку

в виде общепринятой схемы считалось, что все воздействия, усиливающие

серотонинергическую медиацию, увеличивают морфинную аналгезию, а угнетающие

- ее ослабляют (1, 84, 85). В работах О. Berge и соавт. (1983), S. Dennis и

P. Melzack (1980) обобщены основные данные об изменениях морфиновой

анальгезии, определяемой в различных экспериментальных тестах, при

изменении серотонинергической медиации (1).

Предполагается, что серотонинергическая медиация играет существенную

роль в реализации анальгетического действия морфина только на

супрасегментарном уровне и не имеет существенного значения в том компоненте

его анальгетического эффекта, который обусловлен воздействием на спинной

мозг (1, 56, 57,76) .

Ускорение синтеза серотонина под влиянием морфина может быть

обусловлено и повышением уровня триптофана, поскольку морфин изменяет

соотношение связанного и свободного триптофана в плазме и увеличивает

содержание серотонина (1, 76, 77, 78). Весьма интересное предположение

высказали F. Godefroy и соавт. (1980), согласно которому морфин может

активировать синтез серотонина за счет воздействия на опиатные рецепторы

(41, 56, 57, 82). Они полагают, что в этом процессе есть опиоидергическое

звено, поскольку увеличение синтеза серотонина из триптофана блокировалось

налоксоном и в то же время налоксон практически не изменял уровень

триптофана в головном мозге (1, 41, 42, 78, 86). Несмотря на то, что

неоднократно было показано ускорение кругооборота серотонина под влиянием

морфина, очень мало обращалось внимания на два весьма существенных для

интерпретации этих данных обстоятельства. Во-первых, во всех исследованиях

морфин вводился, как правило, в одной дозе и, как правило, в

сверханалгетической, хотя известно, что существует прямая зависимость между

концентрацией морфина в головном мозге и его аналгетическим эффектом. Во-

вторых, практически не исследовались зависимость и корреляция биохимических

эффектов морфина от его уровня в центральной нервной системе (1, 3, 41,

56, 57, 58, 60).

Однако не все данные укладываются в рамки, казалось бы, хорошо

обоснованной гипотезы об участии серотонинергических систем в морфиновой

анальгезии (1, 41, 57, 58, 60, 80). Установлено, что разрушение большого

ядра шва, селективная блокада нисходящих серотонинергических путей

интратекальным введением 5,7-дигидрокситриптамина или блокада сегментарных

серотониновых рецепторов снижает только исходную болевую чувствительность и

в меньшей степени ослабляет болеутоляющее действие морфина (39, 40, 41,

43). В качестве доказательства участия серотонинсодержащих ядер шва в

реализации морфиновой аналгезии обычно приводились данные об ее ослаблении

при их электролитическом разрушении. Однако сейчас эти доказательства

следует рассматривать весьма критически, поскольку при таком методе

происходит деструкция нейрональных элементов различного нейрохимического

профиля (1, 41, 43).

С гипотезой об усилении опиатами нисходящего торможения не согласуются

также данные последнего времени о влиянии морфина на серотонинсодержащие

нейроны ствола головного мозга (1, 4, 41, 57, 58). Если морфин

действительно увеличивает это торможение, то он должен усиливать

нейрональную активность нейронов - источников нисходящих проекций. Однако и

ранее уже было известно, что морфин при системном введении или при

микроинъекциях в ядра шва не оказывал однонаправленного действия на

импульсную активность этих клеток (77, 78). Не исключено, что

взаимодействие морфина с опиатными рецепторами надсегментарных структур

сопровождается усилением выброса другого медиатора (вероятно,

норадреналина), который воздействует в спинном мозге на серотонинергические

терминалии и усиливает выход серотонина (1, 77, 78).

Роль серотонинергической медиации может быть разной в реализации

болеутоляющего действия агонистов различных опиатных рецепторов.

Анальгетическая активность метадона, меперидина и кодеина не изменялась при

разрушении ядер шва среднего мозга, приводящем к снижению уровня серотонина

в головном мозге (1, 41, 77, 78). Кроме того, было показано, что влияние

морфина, леворфана, петидина, пентазоцина на содержание серотонина в

синаптосомах головного мозга не коррелирует с их болеутоляющей активностью.

Большинство из этих препаратов не препятствовали снижению содержания

серотонина в мозге, вызываемому фенфлюрамином (50, 51, 77, 78).

Следовательно, их болеутоляющее действие причинно не связано с изменением

содержания серотонина в головном мозге (1, 3, 41, 51, 52). Эти данные дают

основание полагать, что серотонинергическая медиация имеет ключевое

значение в возникновении анальгетического действия c - агонистов и играет

меньшую роль в болеутоляющем эффекте m - агонистов (1, 41). В связи с этим

закономерно встает вопрос, насколько действительно специфичны для

анальгетического действия опиатов изменения в серотониновой медиации (1,

41, 77, 78). Несомненно, что серотонин необходим для проявления

центрального действия морфина, поскольку воздействия, изменяющие

серотонинергическую медиацию, существенно влияют не только на его

анальгетическое действие, но и на гипотермический, локомоторный,

эйфоригенный эффекты (78, 79, 80). Однако вопрос о том, насколько

серотонинергическая медиация специфически вовлекается в реализацию

болеутоляющего эффекта опиатов, требует дальнейшего экспериментального

обоснования (1, 41, 77, 78, 80).

Адренергические механизы болеутоляющего действия опиатов и опиоидов

В настоящее время имеются веские доказательства сопряженного участия

опиоидергических и адренергических механизмов в регуляции болевой

чувствительности. В исследованиях (88, 89) выявлено усиление болеутоляющего

эффекта при совместном применении наркотических анальгетиков и

адренопозитивных соединений, подтвержденное в других работах (1, 41, 88,

89). Вместе с тем уже на протяжении ряда лет дискутабельным является вопрос

об уровнях и рецепторных основах опиоидадренергического взаимодействия (1,

41, 88, 89).

Вполне обоснованной представляется гипотеза о том, что угнетение

ноцицептивных реакций под влиянием опиатов и опиоидов обусловлено усилением

процессов нисходящего торможения структур спинного мозга, которое

реализуется через норадренергические системы (83, 88).

Однако, несмотря на общепризнанную точку зрения о важном вкладе

сегментарных структур в реализацию анальгетического влияния опиатов и

опиоидов, весьма противоречивы данные о возможности взаимодействия

собственно спинальных опиоидергических и адренергических систем (88, 89,

90). С одной стороны, о такой возможности прямо свидетельствуют результаты,

показывающие развитие отчетливой анальгезии при одновременном введении

морфина и адренергических агонистов в субанальгетических дозах под оболочки

спинного мозга (88, 90, 91, 92). С другой стороны, с применением блокаторов

разных нейромедиаторных систем спинного мозга установлено, что на этом

уровне центральной нервной системы опиоидергические механизмы тесно связаны

с серотонинергическими, но не адренергическими процессами (88, 89, 90, 93).

He вносят ясности в этот вопрос данные об изменениях уровня и обмена

норадреналина на фоне опиатной аналгезии (1, 41, 88, 90). Так, одни авторы

обнаружили увеличение концентрации в спинном мозге одного из метаболитов

норадреналина - З-метокси-4-оксифенигликоля - под влиянием морфина, а

другие выявили противоположные или двуфазные сдвиги в его содержании (1,

41, 57, 58, 75, 76).

He менее противоречивы представления о рецепторных основах

болеутоляющего эффекта, развивающегося при сочетании введения агонистов

опиатных и адренергических рецепторов (87, 88, 89). Предполагается, что

взаимодействие между опиоидами и адренопозитивными средствами не

реализуется через общий рецептор, поскольку аналгетический эффект и

тормозное действие на ноцицептивные ответы нейронов заднего рога спинного

мозга не устраняются налоксоном (57, 58, 75, 76, 88, 90, 91). Авторы

считают, что адрено- и опиатные рецепторы могут взаимодействовать и

модулировать ноцицептивную передачу в спинном мозге (1, 41, 57, 58, 88,

89).

Наиболее убедительным и в значительной мере примиряющим противоречивые

мнения является предположение о том, что взаимодействие адренергических и

опиоидергических механизмов может осуществляться через разные рецепторы, но

с последующим запуском общего аналгетического механизма (89, 92).

Правомочность такого предположения подтверждается данными, показывающими,

что опиаты угнетают высвобождение норадреналина из пресинаптических

окончаний и что на уровне головного мозга адреномиметики и опиаты

регулируют активность одних и тех же нейронов, но через разные рецепторы

(1, 41, 55, 57, 56, 88, 90, 92, 93. 94). Аналогичным образом взаимодействие

этих систем осуществляется и на сегментарном уровне, поскольку установлено,

что анальгезия развивается при избирательной активации адренергической и

опиоидергической систем спинного мозга (54, 55, 57, 77, 78, 88, 92).

С этих же позиций объясняют существенную роль адренергических

механизмов в формировании зависимости и в реализации проявлений

абстинентного синдрома (41, 78, 79, 88, 92). Считают, что существует общий

механизм пресинаптической регуляции норадренергической передачи возбуждения

в центральной нервной системе, в который вовлечены опиатные рецепторы, их

активация угнетает высвобождение нейромедиаторов. Поэтому адренопозитивные

средства и опиаты действуют через независимые друг от друга места

связывания, хотя при этом может запускаться общий механизм, обусловливающий

коррекцию повышенного оборота норадреналина при отмене опиатов (44, 45, 55,

56, 57, 88, 92, 93).

Необходимо подчеркнуть, что, несмотря на противоречивость представлений

о механизмах опиоидадренергического взаимодействия, сам факт синергичного

функционирования этих болеутоляющих систем не вызывает сомнения (1, 41, 88,

92, 95). В свою очередь, очевидно, его прикладное значение, заключающееся в

возможности уменьшения дозировки наркотических анальгетиков и,

следовательно, их побочных эффектов при сочетанном применении опиатных и

адренопозитивных препаратов. Важным практическим аспектом является также

пролонгация медикаментозного обезболивания адренопозитивными средствами у

пациентов с толерантностью к опиатам и опиоидам (1, 41, 45, 55, 56, 57, 77,

78, 79, 88).

Морфин

Большой опыт клинического применения морфина показал, что препарат

обладает несомненными достоинствами: обеспечивает глубокое обезболивание,

не сопровождающееся амнезией, не вызывает сенсибилизации миокарда

катехоламинами, не нарушает регуляции кровотока в головном мозге, сердце,

почках, не оказывает токсического воздействия на печень, почки и др. (1, 3,

41, 103). Вместе с тем морфин нельзя признать идеальным анальгетиком прежде

всего в связи с его высоким наркогенным потенциалом, способностью угнетать

дыхание, вызывать обстипацию и некоторыми другими свойствами (1, 41, 96,

97, 98, 104, 106, 107, 108). Внутримышечное введение морфина обеспечивает

оптимальную длительность действия морфина, тогда как после его

внутривенного введения период полувведения (Т 1/2) составляет около 100

минут (1, 41, 97, 98). Морфин частично связывается с белками плазмы.

Пороговое анальгетическое действие развивается при концентрации свободного

морфина в плазме крови 30 нг/мл. Лишь незначительная часть от введенного

морфина (менее 0,01%) обнаруживается в ткани головного мозга, что вероятно

связано с относительно низкой липоидотропностью препарата. Выводится морфин

из организма главным образом через почки преимущественно в виде

глюкуронида. В экспериментах установлено, что активность морфина может

изменяться в 7 раз в зависимости от времени суток и фазы менструального

цикла у женщин (1, 41, 97, 98, 99, 100, 101, 106, 107).

Высокий наркогенный потенциал ограничивает длительное (за исключением

Страницы: 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10