Проведение комбинированной общей анестезии с применением наркотического анальгетика просидола

инкурабельных больных) применение морфина (101). К сожалению, уже при его 1-

2-кратном введении проявляется большое число побочных реакций, среди

которых наиболее выражены угнетение дыхания, тошнота и рвота, спазмы

гладкомышечных органов (101, 102). Примечательно, что негативные эффекты

морфина прямо коррелируют с его концентрацией в крови (1, 104, 105, 106).

На основании клинических наблюдений в ряде исследований было показано, что

оптимальной однократной дозой морфина является доза 10 мг на 70 кг массы

тела пациента, поэтому эта доза принята в качестве эталона для оценки

других существующих и изучаемых болеутоляющих средств ІТаблица 1І (1, 4,

41).

Таблица 1

Сравнительная активность анальгетиков (по отношению к 10 мг морфина)

название препарата

доза

|Кодеин | |90 мг |

|Петидин | |75 мг |

|Оксиморфин | |65 мг |

|Пентазоцин | |50 мг |

|Налбуфин | |30 мг |

|Морфин | |10 мг |

|Декстраморамид | |5 мг |

|Бутарфанол | |2 мг |

|Бупренорфин | |0,3 мг |

|Фентанил | |0,1 мг |

Болеутоляющий эффект морфина обусловлен его влиянием на межнейронную

передачу ноцицептивных (болевых) импульсов на различных уровнях центральной

нервной системы (1, 102, 103)

Появились работы, где в противоположность общепринятым представлениям

высказывается мысль о том, что опиоиды вызывают анальгетический эффект

отчасти за счет взаимодействия с периферическими рецепторами (102, 103,

104).

Действие морфина, как известно, всегда сопровождается угнетением

дыхания в той или иной степени, которая проявляется в уменьшении частоты,

глубины дыхания, МОД и снижением чувствительности дыхательного центра к

двуокиси углерода (99, 100, 109). В связи с гиповентиляцией отмечается

накопление двуокиси углерода в альвеолярном воздухе и крови, приводящая к

развитию дыхательного ацидоза (99, 100, 110). Гиперкапния и падение

насыщения церебральной крови кислородом в свою очередь приводит к

расширению сосудов головного мозга и повышению внутричерепного давления.

Морфин также значительно изменяя функцию сердечно-сосудистой системы,

вызывает гипотензию, снижает сердечный выброс, угнетает атриовентрикулярную

проводимость в 33% случаях (99, 100, 111, 112). Кроме того, общеизвестно,

что морфин вызывает тошноту в 20-40% и рвоту в 10-15% случаев, в 60-85%

случаев он вызывает головокружение. Морфин и другие наркотические

анальгетики угнетают также кашлевой рефлекс (101, 102, 104, 105, 111, 112).

Сравнительная характеристика активности наркотических анальгетиков

приведена вІ Таблице 2І (4).

Таблица 2

Сравнительная активность некоторых анальгетических препаратов по

отношению к морфину, сила которого приравнена к 1

|Степень анальгезии |Препарат |Сила |

|Очень сильная |Суфентанил |1000 |

| |Фентанил |100-300 |

| |Бупренорфин |40-50 |

| |Альфентанил |10-50 |

| |Оксиморфон |12-15 |

|Сильная |Бутарфанол |8-11 |

| |Гидроморфон |7-10 |

| |Диаморфин |1-5 |

| |Декстраморамид |2-4 |

| |Рацеморфон |2,5 |

| |Леваметадон |2 |

| |Метадон |1,5 |

| |Изометадон |1-1,3 |

| |Пиминадин |1 |

| |Проперидин |1 |

| |Морфин |1 |

| |Налбуфин |0,5-0,8 |

|Слабая |Пиритрамид |0,7 |

| |Гидрокодеин |0,35 |

| |Пентазоцин |0,3 |

| |Кодеин |0,2 |

| |Петидин |0,1 |

|Очень слабая |Тимедин |0,07 |

| |Трамадол |0,05-0,09 |

Промедол

Отечественный синтетический аналог мепередина, примерно в 5-6 раз менее

активен, чем морфин, при различных способах введения. Обладает сходной с

морфином фармакокинетикой и, соответственно, длительностью болеутоляющего

действия, в эквианальгетических дозах отчетливо угнетает дыхание (1, 3, 5).

Обычно используется при болевых синдромах средней выраженности в небольших

дозах (около 40 мг на 70кг массы тела парентерально), что минимизирует

депрессию дыхания и практически нивелирует изменения тонуса гладкомышечных

органов (1, 3, 6, 8, 113).

Фентанил

Открытие в период с 1957 по 1962 гг. новых наркотических анальгетиков и

среди них фентанила привело к существенному изменению роли опиоидов в

анестезиологическом пособии (1, 41, 105). Именно фентанил явился основой

таких новых способов обезболивания, как нейролептаналгезия, атаралгезия. В

конце 60-х годов фентанил вместе с морфином стал применяться в больших

дозах в качестве основного или единственного компонента наркоза.

Фентанил отличается очень высокой болеутоляющей активностью, однако

резко угнетает дыхание, особенно у пожилых лиц, вызывает ригидность

дыхательной мускулатуры и мышц брюшной стенки (1, 39, 41, 105, 106, 113).

Вводится фентанил преимущественно внутривенно или внутримышечно, при

этом скорость развития обезболивающего эффекта составляет 1-3 минуты и 10-

15 минут соответственно, а продолжительность аналгезии не превышает 30

минут. Быстрая и выраженная аналгезия обусловлена высокой липоидотропностью

фентанила и его способностью проникать через гематоэнцефалический барьер.

Основными органами метаболизма являются печень и в значительно меньшей

степени почки, в которых осуществляются окислительное дезалкилирование и

гидроксилирование фентанила до фенилуксусной кислоты, норфентанила и

некоторых других продуктов, которые вместе с небольшой фракцией неизменного

фентанила выделяются с мочой (1, 105, 106, 107, 113, 114, 115, 116, 117,

118, 119, 120, 121, 122).

В настоящее время нашли применение ряд аналогов фентанила:

альфентанил, суфентанил, ремифентанил, - последний из которых обладает

наибольшей продолжительностью действия (1, 41, 105, 106, 107, 114, 123,

124).

Для фентанила и его производных характерно брадикардическое действие

обусловленное, по-видимому, активацией центральных парасимпатических

механизмов, поскольку брадикардия предупреждается атропином. Другие

побочные эффекты выраженные у эталонного анальгетика морфина, при

применении фентанила наблюдаются редко (105, 106, 107, 108, 109, 111, 114,

115, 118, 119).

Суфентанил

Синтетический опиоид, в 5-10 раз мощнее фентанила (124). Период

полураспределения - 0,72 минут, Т1/2 - 13,7 минут. Почти полностью

связывается с белками (92,5%), липофилен. Обладает более быстрым, по

сравнению с фентанилом, началом действия (67, 115, 116, 119, 124).

В дозах 10-20 мкг/кг создает надежную антигипертензивную защиту. Не

освобождает гистамин (74, 79, 115, 124).

Альфентанил

Синтетический опиоид, в 4 раза слабее фентанила, но обладает более

быстрым началом действия и короткой продолжительностью(41, 114, 115).

Альфентанил успешно применяется при коротких операциях. В эксперименте

показано, что средние дозы не вызывают изменений центральной гемодинамики,

в то время как большие (5 мг/кг) приводят к увеличению ЧСС и СВ (115).

Имеются данные, что у некоторых больных после введения альфентанила

возникают опасная гипотония, гипертензия или сердечная аритмия ( 110, 112,

115, 119, 121).

Ремифентанил

Первый в этом классе опиоид с очень коротким временем полужизни (менее

10 мин.) за счет высокой степени эстеразной активности метаболизма, что

обусловливает быстрое прекращение действия. В дозе 0,4 мкг/кг/мин

ремифентанил оказался эффективнее фентанила. Побочные реакции не выявлены

(115, 124, 125).

Ремифентанил создает глубокую анальгезию, блокирующую ноцицептивные

импульсы (1, 115, 124).

Пентазоцин

Синтетический анальгетик, один из наиболее хорошо изученных

представителей нового класса опиоидов, обладающих смешанным агонист -

антагонистическим взаимодействием с опиатными рецепторами (1, 126).

Современными методами исследования доказана несостоятельность

предположения о том, что особенности фармакологических эффектов пентазоцина

обусловлены его селиктивностью к c - опиатным рецепторам. Сравнительно

большая избирательность влияния на c - рецепторы характерна для тифлуадома,

который хорошо проникает в мозг при парентеральных способах введения (113,

114, 126, 127).

По анальгетической активности пентазоцин в 3-6 раз слабее морфина. В

анальгетических дозах вызывает такую же депрессию дыхания, активирует

центральные симпатические механизмы, вследствие чего развиваются

гипотенезия и тахикардия, может ухудшать коронарный кроваток (67, 68, 113,

114, 115, 127).

В дозах 30-60 мг вызывает анальгезию, соответствующую эффекту морфина

в дозе 10 мг. В отличие от морфина пентазоцин может вызывать повышение АД и

тахикардию, что связано с активацией адренергических рецепторов (1, 41,

115, 126, 127).

Скорость и длительность болеутоляющего эффекта пентазоцина сходны с

таковыми при применении морфина. В связи с низкой биодоступностью (20%)

действие пентазоцина при энтеральном применении выражено слабее, чем при

внутривенном или внутримышечном способах введения.

Кинетика пентазоцина обычно би-или триэкспоненциальная со средним Т1/2

3-5 ч., плазменным клиренсом 1200-2600 мл/мин и объемом распределения 200-

400 литров (114, 115, 126).

Выводится пентазоцин из организма почками, преимущественно в виде

метаболитов. Достоинствами его являются слабое проникновение через плаценту

и благоприятное влияние на сократительную функцию миометрия, на чем

основано его применение в акушерской практике (1, 41, 113, 114, 115, 126).

Бупренорфин

Производное ориповина, обладает высоким аффинитетом к µ - и c-

опиатным рецепторам (39, 127, 128). Однако, его фармакологический профиль

первично определяется агонизмом к рецепторам и необычно замедленной

кинетикой их освобождения. Эти особенности обусловлены наличием в структуре

бупренорфина N-бутильной группировки в положении С7, придающей ему сходство

с энкефалинами и определяющей его сильное и длительное болеуталяющее

действие (39, 74, 76, 128).

Бупренорфин считается первым наркотическим анальгетиком, с помощью

которого в определенной степени достигнуто «разделение» болеутоляющих и

токсиманических свойств (39). Он обладает очень высокой, близкой к

фентанилу, аналгетической активностью и, в отличие от последнего высокой

биодоступностью, которая колеблется в зависимости от способов введения от

40-100% (1, 128). При парентеральном введении разовая анальгетическая доза,

обеспечивающая достаточный эффект при умеренных и сильно выраженных болевых

синдромах, составляет 0,3-0,6 мг на 70 кг массы тела, Т1/2 составляет от 3-

5 часов, максимальная анальгетическое действие длится не менее 6 часов (1,

39, 46, 128).

Выраженность угнетающего действия бупренорфина на дыхание совпадает с

таковой для морфина в диапазоне оптимальных анальгетических доз, однако,

этот нежелательный эффект бупренорфина практически не зависит от дозы (117,

118, 120).

Описано применение бупренорфина без тяжелых последствий в дозе 8мг в

сутки в течение нескольких дней подряд. Бупренорфин считается удобным

препаратом для терапии послеоперационных болей, причем с этой целью

рекомендуется его сублингвальное применение в таблетках (0,2 мг). В этом

случае биодоступность бупренорфина составляет в среденм 55%, Т1/2 - 76 мин.

при значительной продолжительности действия (117, 118, 119).

Из побочных эффектов отмечают тошноту, рвоту, сонливость, выраженность

которых прямо зависит от дозы препарата.

Другие представители этой группы агонист-антагонистов опиатных

рецепторов принципиально отличаются от бупренорфина. Они вызывают

аналгезию, воздействуя на c - рецепторы, а за счет µ - антоганистической

активности препятствует угнетению дыхания(1, 117, 118). К этой группе

относятся производные морфина, синтезированные в 80-х годах, - налбуфин,

буторфанол, корфанол, пиценадол (1, 116, 117, 118). Все они характеризуются

минимальным угнетением дыхания, незначительным влиянием на желудочно-

кишечный тракт и сердечно-сосудистую систему. Однако, небольшой диапазон

между анальгетическими дозами и дозами, вызывающими психотоматические

расстройства, ограничивает их широкое применение в клинике (128).

Налбуфин

Равен морфину по анальгетической активности при внутримышечном

введении, при энтеральном приеме эффективность налбуфина в 4-5 раз ниже.

Пик концентрации в плазме крови возникает через 30-60 минут, длительность

действия 3-6 часов, Т1/2 составляет 2-3 и 7-8 часов при парентеральном и

энтеральном введении соответственно (40, 118, 128).

Метаболизируется налбуфин в печени и выделяется с желчью через

кишечник. Очень незначительная часть неизмененного налбуфина экскретируется

с мочой (74, 118, 129).

Наиболее типичный побочный эффект налбуфина - седативное действие,

которое возникает у 36% больных. Другие побочные эффекты бывают редко,

например: тошнота, рвота - всего в 6% случаев (40, 128, 129).

Выраженность угнетения дыхания под влиянием налбуфина в дозе 10 мг

(внутривенно) сходна с эффектом морфина в такой же дозе. Однако, при

увеличении дозы налбуфина депрессия дыхания не усиливается. Налбуфин

обладает сравнительно низким психотомиметическим потенциалом, слабым

влиянием на моторику желудочно-кишечного тракта, минимальной толерантностью

и способностью вызывать физическую зависимость (46, 128, 129).

Буторфанол

По своим свойствам очень близок к налбуфину и отличается от последнего

более высокой анальгетической и психотомиметической активностью. Может

повышать артериальное давление (105, 130, 131, 132).

Корфанол

Препарат, эффективный при энтеральном применении и обладающий

резистентностью к антагонистам опиатов. На основании преимущественно

экспериментальных данных предполагают, что корфанол и еще один новый

анальгетик - пиценадол - обладают минимальным наркогенным потенциалом (1,

133, 134, 135).

Трамадол

Новый синтетический анальгетик со сравнительно высокой (60-70%)

биодоступностью при разных способах введения, быстрым и длительным

болеутоляющим эффектом (1, 46). Однако, он уступает морфину по

анальгетической активности в 5-10 раз. После внутривенного введения

трамадола болеутоляющее действие развивается через 5-10 минут, Т1/2

составляет 6 часов. При энтеральном введении аналгезия возникает через 30-

40 минут и не снижается в течение 10 часов(1, 46, 136). В обоих случаях

используют трамадол в дозах 100-200 мг на 70 кг массы тела, что

обеспечивает создание в крови анальгетической концентрации - 100 нг/мл и

более (136, 137).

На фоне трамадола отмечают стабильность параметров кровообращения.

К сожалению, трамадол не лишен характерных для опиодиов не желательных

эффектов: часто возникают тошнота и рвота, характерным также считают

угнетение дыхания в раннем послеоперационном периоде (137, 138, 139).

Выбор препарата для использования в конкретной клинической ситуации

должен определяться в первую очередь фармакокинетическими характеристиками,

с обязательным учетом особенностей организма (возраст, состояния систем

метаболизма). В ІТаблице 3І приведены сравнительная оценка болеутоляющей

активности и длительности действия традиционных и новых наркотических

анльгетиков и некоторые показатели из фармакокинетики при энтеральном и

парентеральном способах введения (1, 140, 141).

Таблица 3

Сравнительная оценка болеутоляющей активности и длительности действия

традиционных наркотических анальгетиков.

|Морфин |в/м |10 |0,5-1 |4-6 |2-3,5 |

| |per os |60 |1,5-2 |4-7 | |

|Меперилин |в/м |75 |0,5-1 |4-5 |3-4 |

| |per os |300 |1-2 |4-6 | |

|Лефорфанол |в/м |2 |0,5-1 |4-6 |12-14 |

| |per os |4 |1,5-2 |4-7 | |

|Пентазоцин |в/м |60 |0,5-1 |4-6 |2-3 |

| |per os |180 |1,5-2 |4-7 | |

|Налбуфин |в/м |10 |0,5-1 |4-6 |5 |

|Буторфанол |в/м |2 |0,5-1 |4-6 |2,5-3,5 |

|Бупренорфин |в/м |0,4 |0,5-1 |6-8 |3-5 |

| |сублин-гвал|8,8 |2-3 |6-12 | |

| |ьно | | | | |

Завершая краткое изложение механизмов действия, влияния на организм

наркотических анальгетиков следует подчеркнуть парадоксальность ситуации,

которая заключается в том, что даже при наличии определенного набора

лекарственных средств, способных эффективно коррегировать болевые синдромы,

практически любой выраженности, неудачи в обезболивании могут достигать 70%

(134, 135, 136, 139). Одной из причин этого является неправильное

применение анальгетиков - неэффективные дозы, нарушение режима и метода

введения препаратов. Очень часто не удается достигнуть необходимой

концентрации анальгетиков в крови, тем более поддерживать ее длительное

время (139, 140).

Создание новых анальгетиков приводит к тому, что у них уменьшается

какой-либо побочный эффект, однако, проявляется способность вызывать другие

нежелательные реакции (1, 3, 46, 74, 79, 140).

1.3 Характеристика нового наркотического анальгетика просидол

Просидол (Prosidolum), производное оксипипередина, разработан в

Институте химический наук им.А.Б.Бектурова МН АН РК, под руководством

члена-корреспондента НАН РК д.х.н. профессора Пралиева К.Д. Препарат был

синтезирован Новокузнецким научно-исследовательским химико-

фармакологическим институтом, является опиоидным анальгетиком центрального

действия, который помимо обезболивающего, обладает противокашлевым и

Страницы: 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10

МЕНЮ

Проведение комбинированной общей анестезии с применением наркотического анальгетика просидола

ИНТЕРЕСНОЕ