Литература - Другое (книга по генетике)

гена, мутации которого приводят к наследственным заболевани-

ям, разработаны эффективные методы молекулярной диагностики,

как правило, направленные на генотипирование наиболее частых

мутаций этого гена. Реже для этих же целей используется неп-

рямой метод диагностики с помощью молекулярных маркеров

(см.Глава YII).

Цитогенетические карты представляют собой один из спо-

собов однозначной и обьективной систематизации генов. Для

практических целей медико-генетического консультирования и

дифференциальной диагностики моногенных заболеваний подобная

классификация не всегда удобна, так как при составлении карт

генов никак не учитывается информация об особенностях коди-

руемых генами продуктов или о фенотипическом проявлении му-

тантных аллелей. В медицинскихх целях черезвычайно важно

иметь представление о группах генов, кодирующих функциональ-

но и структурно родственные белки, или контролирующие забо-

левания со сходной клинической картиной. Однако, далеко не

всегда классификация по клиническим параметрам может быть

проведена однозначно по ряду причин. Во-первых, большое чис-

ло моногенных наследственных заболеваний носит синдромальный

характер и, зачастую, не удается выделить группу ведущих

клинических симптомов. Во-вторых, многие болезни отличаются

высоким уровнем фенотипической гетерогенности, связанной ли-

бо со спецификой мутационных повреждений, либо с различиями

в окружающих условиях и/или в генетическом фоне (см. Главу

IV). Кроме того, многие болезни, вызванные мутациями в раз-

ных генах, могут протекать сходным образом и, основываясь

только на клинических симптомах, трудно провести дифференци-

альную диагностику подобных заболеваний. Поэтому наиболее

обьективная классификация моногенных наследственных болезней

с известными первичными биохимическими дефектами проводится

на основе классификации соответствующих генопродуктов с уче-

том их участия в определенных метаболических циклах.

В данной заключительной главе мы попытаемся проиллюст-

рировать на ряде примеров теоретические положения, изложен-

ные в предыдущих главах. В качестве примеров будут приведены

краткие молекулярно-генетические характеристики некоторых

классов хорошо изученных и достаточно распространенных моно-

генных наследственных болезней. Большинство из этих завболе-

ваний в той или иной мере изучаются в соответствующих науч-

ных центрах России, а их диагностика в медико-генетических

центрах страны проводится не только по клиническим парамет-

рам, но и с обязательным учетом результатов молекулярного

и/или биохимического обследования.

Раздел 10.2. Метаболические дефекты лизосомных фермен-

тов. Болезни накопления.

В качестве примера наиболее полно и всесторонне изучен-

ных заболеваний мы выбрали группу болезней, обусловленных

наследственными дефектами лизосомальных гидролаз. В Табл.

10.1 представлены данные о наследовании и встречаемости ли-

зосомных болезней, хромосомной локализации и структуре соот-

ветствующих генов, кодируемых ими продуктах и идентифициро-

ванных мутантных аллелях. Даны также ссылки на основные ра-

боты по картированию соответствующих генов, их клонированию

и идентификации мажорных (то есть наиболее частых) мутаций.

Таблица составлена по материалам Каталога наследственных бо-

лезней В. МакКьюсика 1994 г.(McKusik, 1994) и дополнена не-

обходимыми литературными данными.

Таблица 10.1 Молекулярно-генетические основы лизосомных

болезней

( N) - примечания, представленные в конце

таблицы).

---------------------T--------------T-----------------------T---------------

---------¬

Синдромы 1), номер по¦Встречаемость,¦Типы и количество му- ¦Литература

¦

МакКьюсику; хромосом-¦белок, размеры¦таций 5), мажорные мута¦(локализация и

структура¦

ная локализация; ген ¦в аминокисло- ¦ции -в скобках указаны

¦генов,клонирование кДНК,¦

2);размеры 3); экзоны¦тах 4) ¦частоты аллелей у б-ных¦идентификация

мутаций). ¦

---------------------+--------------+-----------------------+---------------

---------+

N-ацетил-альфа-D-га- ¦Очень редко 6)¦Миссенс - 2: ¦Wang et

al.,1990 ¦

лактозаминидазы деф.;¦ ¦E325K -Шиндлера болезнь¦Desnick, 1991

¦

Шиндлера;Канзаки б-нь¦Ацетилгалактоз¦R329W - Канзаки болезнь¦

¦

104170; 22q11; ¦аминидаза,аль-¦ ¦

¦

NAGA.2; кДНК-2.2 кб ¦фа-N-; 411¦ ¦

¦

---------------------+--------------+-----------------------+---------------

---------+

Ангиокератома Фабри; ¦1 : 40 000 ¦Миссенс -31;делеции (от¦ Bishop et

al.,1988 ¦

дистопический липидоз¦ ¦1 н. до неск.экз.) -11;¦ Kornreich et

al.,1990 ¦

301500; Xq22; ¦Галактозидаза ¦сплайс.-5 (из них 3 с ¦ Davies et

al., 1993 ¦

GLA.50; 12 кб, 7 экз.¦альфа; 429¦дел.экз); инс.,дупл.-3 ¦ Eng et

al.,1993 ¦

---------------------+--------------+-----------------------+---------------

---------+

Аспартилглюкозамину- ¦Более 100 случ¦Миссенс -5; делеции -4;¦Ikonen et

al.,1991 ¦

рия, ¦в Финляндии ¦инсерции -2; ¦Ikonen et

al.,1992 ¦

208400; 4q23-q27; ¦Аспартилглюкоз¦C163S - мажорная мута- ¦

¦

AGA.11; ¦аминидаза; 346¦ция в Финляндии (98%) ¦

¦

---------------------+--------------+-----------------------+---------------

---------+

Вольмана б-нь;гиперхо¦Более 70 случ.¦Делеция 72 н.,возникшая¦Anderson et

al.,1991 ¦

лестерин-гипертригли-¦ ¦в результате сплайсинго¦Anderson et

al.,1994 ¦

церидемия, ¦Лизосомальная ¦вой мутации -обнаружена¦Maslen et

al,1993 ¦

278000; 10q24-q25; ¦кислая липаза ¦в 2 случаях;миссенс -2;¦Klima et

al.,1993 ¦

LIPA.4; 36 кб;10 экз.¦-A ¦инсерция 1 н. - 1. ¦

¦

---------------------+--------------+-----------------------+---------------

---------+

Галактосиалидоз, ¦Преим.в Японии¦Делеция экз.7 (сплайс.)¦Galjard et

al.,1988 ¦

¦Протективный ¦-мажорная у взрослsх в ¦Wiegant et

al.,1991 ¦

256540; 20q13.1; ¦белок бета га-¦Японии; миссенс -6; ¦Takano et

al.,1991 ¦

PPGB.7; мРНК - 2 кб ¦лактозидазы452¦F412V - в 2 случаях ¦Zhou et

al.,1991 ¦

---------------------+--------------+-----------------------+---------------

---------+

Ганглиозидоз GMI; му-¦Неизвестно ¦Миссенс -10; дуплик.-2;¦Oshima et

al.,1988 ¦

кополисахаридоз 1YB, ¦ ¦I51T и R201C-мажорные в¦Noshimoto et

al.,1991 ¦

230500; 3p21.33; ¦Галактозидаза ¦в Японии, R482H и W273L¦Suzuki et.

al.,1993 ¦

GLB1.12; кДНК - 2кб ¦бета-1; 677¦мажорные в Европе ¦Mosna et

al.,1992 ¦

---------------------+--------------+-----------------------+---------------

---------+

Ганглиозидоз GM2-I, ¦1 : 300 000; у¦Миссенс-34;дел.-8;инс.-¦Proia et

al.,1987 ¦

варианты B,B1 и псев-¦евреев 1:3 000¦2;сплайс.-8; Мажорные:у¦Myerowitz et

al.,1988 ¦

до AB;Тея-Сакса б-знь¦Гексозаминида-¦евреев-инс.4 н.-70%,спл¦Arpaia et

al.,1988 ¦

272800; 15q23-q24; ¦за A, альфа ¦айс.-20%;G269S-взр.-20%¦Navon et

al.,1989 ¦

HEXA.52; 35 кб, 14экз¦ 529¦не евреи - R247W - 32% ¦Triggs-Raine

et al.,1992¦

---------------------+--------------+-----------------------+---------------

---------+

Ганглиозидоз GM2, тип¦1 : 300 000 ¦Миссенс -5; делеции -2;¦Proia: 1988

¦

II,Зандхоффа болезнь,¦ ¦инсерции - 2; Мажорные:¦Neote et

al.,1990 ¦

268800; 5q13; ¦Гексозаминида-¦16-кб делеция 1-5 экз.-¦Wakamatusi et

al.,1992 ¦

HEXB.9; 40 кб, 14экз.¦за B,бета; 556¦27%;делеция 50кб; P417K¦McInnes et

al.,1992 ¦

---------------------+--------------+-----------------------+---------------

---------+

Ганглиозидоз-GM2, AB ¦Очень редко ¦Миссенс -3: C107R; ¦Heng et

al.,1993 ¦

вариант, ¦ ¦R169P; C138R (1 пациент¦Schroder et

al.,1993 ¦

272750; q31.3-q33.1;¦GM2-активатор-¦гомозиготен) ¦

¦

GM2A.3; ¦ный белок; 193¦ ¦

¦

---------------------+--------------+-----------------------+---------------

---------+

Гоше болезнь; глико- ¦1:600 у евреев¦Миссенс -30;инс.-1;деле¦Sorge et

al.,1985 ¦

сфинголипидоз, ¦изол. в Швеции¦ции-3;сплайс.-1; Мажор-¦Sorge et

al.,1987 ¦

230800; 1q21; ¦Глюкоцеребро- ¦ные (98%):N370S, L444P,¦Beutler et

al.,1992 ¦

GBA.36; ¦зидаза; 644¦R463C,84insG;IVS2+1 G-A¦Horowitz et

al.,1994 ¦

---------------------+--------------+-----------------------+---------------

---------+

Лейкодистрофия глобо-¦1 : 50 000 в ¦Нонсенс мутация:E369TER¦Zlotogora et

al.,1990 ¦

ид-клеточная, Краббе,¦Швеции ¦ ¦Sakai et

al.,1994 ¦

245200; 14q21-q31; ¦Галактозилцера¦ ¦

¦

GALC.1; кДНК -3.78 кб¦мидаза 669¦ ¦

¦

---------------------+--------------+-----------------------+---------------

---------+

Лейкодистрофия ¦1 : 100 000 ¦Миссенс -7; делеции -2;¦Stein et

al.,1989 ¦

метахроматическая, ¦ ¦сплайс. -2; регулят. -1¦Polten et

al.,1991 ¦

250100; 22q13.31-qter¦Арилсульфатаза¦Мажорные:P426L и сплайс¦

¦

ARSA.12; 8 экз¦A 507¦2 -70%, регулят. - 1-2%¦

¦

---------------------+--------------+-----------------------+---------------

---------+

Лейкодистрофия мета- ¦Редко ¦Миссенс -4: T23I,T216I,¦Rorman et

al.,1992 ¦

хроматическая, SAP1 ¦ ¦C241S,F385C; ¦Wenger et

al.,1989 ¦

деф.; Гоше б-нь, ¦ ¦инсерция 33 н. -1; ¦

¦

176801; 10q21-q22; ¦Просапозин ¦регуляторная мутация в ¦

¦

PSAP.6; 20 кб, 13экз.¦ 511¦инициирующем кодоне -1 ¦

¦

---------------------+--------------+-----------------------+---------------

---------+

Лизосомальной кислой ¦ ¦ ¦Pohlmann et

al.,1988 ¦

фосфатазы деф., ¦Кислая фосфата¦ ¦

¦

171650; 11p12-p11; ¦за 2, лизосом-¦ ¦

¦

ACP2.; кДНК-2.1 кб ¦ная 423¦ ¦

¦

---------------------+--------------+-----------------------+---------------

---------+

Липидоз сфингомиелино¦Редко ¦Миссенс - 8; делеции -3¦Quintern et

al.,1989 ¦

вый;Ниманна-Пика бо- ¦ ¦Мажорные:тип A евреи: ¦Levran et

al.,1991 ¦

лезнь,тип A/B, ¦ ¦R496L,L302P,дел.1н.P330¦Schuchman et

al.,1992 ¦

257200; 11p15.4-p15.1¦Сфингомиелина-¦в комплексе 65%; тип B ¦Suchi et

al.,1992 ¦ ¦

SMPD1.11; ¦за 629¦Сев.Африка R608del->80%¦Takahashi et

al.,1992 ¦

---------------------+--------------+-----------------------+---------------

---------+

Ниманна-Пика болезнь,¦Очень редко ¦ ¦Carstea et

al.,1993 ¦

тип C, ¦ ¦ ¦Kurimasa et

al,1993 ¦

257220; 18p; ¦ ¦ ¦

¦

NPC.; ¦ ¦ ¦

¦

---------------------+--------------+-----------------------+---------------

---------+

Ниманна-Пика болезнь,¦Очень редко ¦ ¦Winsor et

al.,1978 ¦

тип D, ¦ ¦ ¦

¦

257250; ¦ ¦ ¦

¦

¦ ¦ ¦

¦

---------------------+--------------+-----------------------+---------------

---------+

Маннозидоз, альфа B, ¦50-100 случаев¦ ¦Kaneda et

al.,1987 ¦

лизосомальный, ¦Лизосомальная ¦ ¦

¦

248500; 19p13.2-q12;¦альфа-D-манно-¦ ¦

¦

MANB.; ¦зидаза B ¦ ¦

¦

---------------------+--------------+-----------------------+---------------

---------+

Маннозидоз, бета, ¦Очень редко ¦ ¦Lundin,1987

¦

¦Лизосомальная ¦ ¦

¦

248510; chr.4?; ¦бета маннози- ¦ ¦

¦

MANB1.; ¦даза ¦ ¦

¦

---------------------+--------------+-----------------------+---------------

---------+

MASA синдром (сложная¦Редко ¦ ¦Schrander-

Stumpel ¦

спастическая парапле-¦ ¦ ¦et al.,1990

¦ ¦

гия), 303350; Xq28; ¦Маннозосвязыва¦ ¦Rosenthal et

al.,1992 ¦

MASA.; ¦ющий лектин248¦ ¦

¦

---------------------+--------------+-----------------------+---------------

---------+

Мукополисахаридоз 1; ¦1:100 000, ¦Нонсенс -4; миссенс -3;¦Scott et

al.,1991 ¦

Гурлера синдром;Шейе,¦1:600 000-Шейе¦сплайс. -1; дел. 1н. -1¦Scott et

al.,1992 ¦

252800; 4p16.3; ¦Альфа-L-идуро-¦Мажорные: W402X (31%), ¦Moskowitz et

al.,1993 ¦

IDUA.9; 19 кб, 14экз.¦нидаза 653¦Q70X (15%), P533R (3%) ¦Scott et

al.,1993 ¦

---------------------+--------------+-----------------------+---------------

---------+

Мукополисахаридоз II;¦1:70 000 в Из-¦20% -крупные делеции,из¦Wilson et

al.,1990 ¦

Хантера синдром, ¦раиле ¦них 4,5 % -всего гена; ¦Bunge et

al.,1993 ¦

309900; Xq28; ¦Идуронат-2- ¦делеции 1-3н-7;миссенс-¦Flomen et

al.,1993 ¦

IDS.29; 24 кб, 9 экз.¦сульфатаза 550¦13;нонсенс -4;сплайс.-5¦Hopwood et

al.,1993 ¦

---------------------+--------------+-----------------------+---------------

---------+

Мукополисахаридоз ¦1 : 24 000 в ¦ ¦Kresse et

al.,1971 ¦

IIIA,Санфилиппо синд-¦Нидерландах ¦ ¦

¦

ром A, 252900; ¦(все типы A-D)¦ ¦

¦

¦ ¦ ¦

¦

---------------------+--------------+-----------------------+---------------

---------+

Мукополисахаридоз ¦Наиболее часто¦ ¦Pande et

al.,1992 ¦

IIIB,Санфилиппо синд-¦на юге Европы ¦ ¦

¦

ром B, 252920;Chr.17?¦ ¦ ¦

¦

¦ ¦ ¦

¦

---------------------+--------------+-----------------------+---------------

---------+

Мукополисахаридоз III¦Редко ¦ ¦Zaremba et

al.,1992 ¦

C, Санфилиппо синдром¦ ¦ ¦

¦

C, 252930;Chr.14 или ¦ ¦ ¦

¦

21?; ¦ ¦ ¦

¦

---------------------+--------------+-----------------------+---------------

---------+

Мукополисахаридоз III¦Редко ¦ ¦Robertson et

al.,1988a ¦

Санфилиппо синдром D,¦N-ацитил-глюко¦ ¦Robertson et

al.,1988b ¦

252940; 12q14; ¦зоамин-6-суль ¦ ¦

¦

GNS.; ¦фатаза 552¦ ¦

¦

---------------------+--------------+-----------------------+---------------

---------+

Мукополисахаридоз IYA¦1 : 300 000 ¦Миссенс - 3: N204K, ¦Tomatsu et

al.,1991 ¦

Моркио синдром, ¦ ¦A138V, R386C; ¦Tomatsu et

al.,1992 ¦

253000; 16q24.3; ¦Галактозамин-6¦делеция 2 н. - 1 ¦Masuno et

al.,1993 ¦

GALNS.4; ¦сульфатаза 522¦ ¦

¦

---------------------+--------------+-----------------------+---------------

---------+

Мукополисахаридоз YI;¦Редко ¦Миссенс - 4: C137V, ¦Litjens et

al., 1989 ¦

Марото-Лами синдром, ¦ ¦C117R, L236P, C405Y; ¦Schuchman et

al.,1990 ¦

253200; 5q11-q13; ¦Арилсульфатаза¦делеция 1н. - 1 ¦Jin et

al.,1992 ¦

ARSB.5; ¦B 533¦ ¦Litjens et

al., 1992 ¦

---------------------+--------------+-----------------------+---------------

---------+

Мукополисахаридоз YII¦Очень редко ¦Миссенс - 5: A619V, ¦Guise et

al.,1985 ¦

Слая синдром, ¦ ¦R382C, R216W, R354W, ¦Oshima et al.,

1987 ¦

253220, 7q21.11; ¦Бета-глюкуро- ¦R611W ¦Miller et

al.,1990 ¦

GUSB.5; 21 кб, 12экз.¦нидаза 651¦ ¦Tomatsu et

al.,1991 ¦

---------------------+--------------+-----------------------+---------------

---------+

Сиалидоз типы I и II;¦50-100 случаев¦ ¦Oohira et

al.,1986 ¦

липомукополисахаридоз¦ ¦ ¦Klein et

al.,1986 ¦

256550; 6p21.3; ¦Нейраминида- ¦ ¦Sasagasako et

al.,1993 ¦

NEU.; ¦за-1 ¦ ¦

¦

---------------------+--------------+-----------------------+---------------

---------+

Фукозидоз, ¦30-60 случаев ¦Нонсенс - 5:Q351X-мажор¦Fowler et

al.,1986 ¦

¦Фукозидаза аль¦ная (20%), E375X, Q77X,¦Kretz et

al.,1992 ¦

230000; 1p34; ¦фа-L-1,ткане- ¦W382X, Y211X;делеции -4¦Roychoudhuri

et al.,1988¦

FUCA1.10; 23 кб, 8экз¦вая 461¦(экз2-1,1н-3);сплайс.-1¦Seo et

al.,1993 ¦

---------------------+--------------+-----------------------+---------------

----------

1) - через ";" указаны различные наименования болезней либо

аллельные варианты

2) - после наименования гена через "." указано количество

идентифицированных мутантных аллелей к июлю 1994г.

3) - размеры генов указаны в килобазах (кб), иногда вместо

размеров гена указаны размеры кДНК или мРНК

4) - размеры белка указаны в правом нижнем углу

5) - при количестве мутаций, меньшем 5, все они указываются

после знака ":", при большем количестве перечисляются

только типы мутаций

96) - частоты заимствованы из сводной таблицы Scriver et al., 189.

Сокращения - взр.- взрослые; дел.- делеция; дупл.- дуплика-

ция; инс. - инсерция; н.- нуклеотиды; сплайс. -

замена нуклеотидов в донорном или акцепторном

сайтах сплайсинга или мутации в интронных об-

ластях, создающие новый сайт сплайсинга; экз.-

экзон

Из таблицы 10.1 следует, что для 29 из 31 лизосомных

болезней определена хромосомная локализация гена, причем в

26 случаях - абсолютно однозначно. 23 лизосомных гена клони-

рованы. Для 20 лизосомных заболеваний описаны различные му-

тантные аллели, что подтверждает правильность идентификация

соответствующих генов (см.Главу III). Для 12 заболеваний на-

йены мажорные мутации в различных популяциях. Для 8 заболе-

ваний общее количество идентифицированных мутаций пока не

Страницы: 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35